作者：上海市药品和医疗器械不良反应监测中心 副主任 胡骏

每年假期，各地眼科医院都会排起长龙。家有学子的，基本都会被近视问题困扰。近视是在调节放松状态下，平行光线经眼球屈光系统后聚焦在视网膜之前的一种屈光状态。

据文献报道，在我国，6-18 岁儿童及青少年近视患病率已超 60％，其中高中生患病率高达 80％以上。一项针对4144名成年美籍华裔的调查表明，相较于白人和黑人，美籍华裔患近视、高度近视和散光的风险更高。

除了角膜塑形镜（OK镜）外，低浓度阿托品滴眼液是国内临床上应用的缓解青少年近视的另一选择。

阿托品滴眼液研发进展

阿托品是一种 M 胆碱受体抑制剂。在众多治疗近视的药物中，阿托品因具有优良效果而备受重视。阿托品延缓近视进展的效果已被证实，且呈现浓度依赖性，但作为M胆碱能受体拮抗剂，阿托品虽可以通过阻断眼轴增长控制近视的发展，但其具体机制尚未完全明确。

高浓度 (0.5％-1％) 阿托品效果较佳，但存在明显的弊端，包括停药后反弹和其他不良反应，如畏光、眼球调节能力下降和近距离工作困难。

考虑到临床使用的疗效与安全性，目前大多数研究者将重点放在了低浓度 (0.01％ ) 阿托品上。

据Clinicaltrials.gov 临床试验登记网站信息显示：关于阿托品滴眼液用于控制未成年人近视进展的多中心前瞻性研究有4项。

1、Eyenovia 公司开发的 0.1％和 0.01％硫酸阿托品滴眼液于 2019 年 9 月进入Ⅲ期临床，搭配该公司的微滴喷射器可使滴眼液均匀分布在角膜表面并被眼球吸收。

2、SYD-101是Sydnexis 公司研发的睡前使用的低浓度 (0.01％ ) 硫酸阿托品滴眼液，目前正在欧美国家进行多中心、双盲的Ⅲ期临床试验。SYD-101 创新性地采用了氘代水作溶剂以减缓硫酸阿托品的水解，提高了低浓度硫酸阿托品溶液的稳定性。

3、NVK-002 是 Nevakar 公司研发的低浓度硫酸阿托品滴眼液，目前也正在欧美国家进行多中心、双盲的Ⅲ期临床试验，并已完成患者入组。

4、欧康维视公司开发的 OT-101 (0.01％硫酸阿托品滴眼液 ) 采用一种密闭式分体装置，解决了低浓度硫酸阿托品溶液的稳定性问题，适宜的pH值也改善了患者用药的舒适度。OT-101 计划在美国、欧洲和中国开展国际多中心Ⅲ期临床试验。

另据上市公司公告，兴齐眼药开发的硫酸阿托品滴眼液也已获得临床试验许可并在国内开展Ⅲ期临床试验。

阿托品滴眼液的研发难点

儿童近视需要长期的治疗，确保阿托品在滴眼液中保持长期稳定是研发及制造中所面临的主要挑战。

低浓度的硫酸阿托品，似乎最简单的制药工艺就能生产的产品，但实际生产起来绝非易事。比如目前国内有些阿托品滴眼液，要求冷处保存且有效期仅有一个月。

《中国药典》规定，滴眼剂的PH值和渗透压一般应该控制和泪液接近，以避免对眼部的刺激和损伤。

阿托品的固有特性，其在近中性和碱性溶液中稳定性不佳，且较低浓度的阿托品溶液更易水解，导致有效成分含量降低，影响治疗效果。

现有阿托品滴眼液流通模式风险

1、法规风险

新修订《中华人民共和国药品管理法》第七十四条规定，医疗机构配制制剂，应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准。第七十六条规定，医疗机构配制的制剂，应当是本单位临床需要而市场上没有供应的品种，并应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准。

可见，无论是目前在辽宁或是山东等地批准的阿托品滴眼剂，都属于医疗机构制剂，只能在院内使用。如果没有经过当地医院诊疗，直接付费购药的方式，显然是不合规的。

2、质量风险

由于低浓度的阿托品滴眼液本身的不稳定性，生产单位一般会采用了冷藏保存和缩短效期等方法保证质量。

通过网络销售，普通物流配送的商业模式很难保证药品的质量。

3、不良反应

研究显示，阿托品在治疗儿童和青少年近视过程中发生不良事件概率极低，仅有小部分儿童和青少年发生过敏性结膜炎、过敏性睑缘炎等问题。

对于不同浓度阿托品产生的睫状肌麻痹、畏光、近物模糊等情况，停药后均能得到恢复。

注意事项

在临床治疗过程中，阿托品滴眼液可引起瞳孔散大及调节麻痹，产生畏光和近视模糊等副作用。长期使用阿托品可能引起视网膜光损害、并发性白内障等副作用，是否将来会导致老花眼的较早出现仍是需要研究的问题。

审稿专家：上海市执业药师协会 副会长 顾维康

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