来 源：陈 园，刘慧敏，钱文秀，马 宁，宋丽丽，李遇伯．基于中药系统毒理学数据库探讨中药致心脏毒性的作用特点及规律 [J]. 中草药, 2024, 55(7): 2332-2342.

心脏毒性是药物在临床应用中常见的不良反应，指在相对时间短和剂量小的情况下，药物本身及其代谢产物对心脏正常生理功能产生影响或损害的药效反应[1-2]。机体常出现心肌收缩力减弱、心律失常、心脏瓣膜损害及心力衰竭等变化，轻则头晕呕吐、心悸胸闷，重则出现心源性休克、心脏骤停等临床症状，甚至有生命危险[3]。此类毒副作用的存在，对人体的身体健康造成较大危害，同时在一定程度上限制了药物在临床上的使用及新药的研发。近年来关于中药致心脏毒性的文献报道与相关研究逐渐增多，但由于作用机制复杂、毒性反应多样，当前仍然存在中药心脏安全性研究滞后、特异性评价指标缺乏等问题[4-5]，因此亟需开展中药致心脏毒性的作用特点与规律研究。

中药系统毒理学数据库（Traditional Chinese Medicine System Toxicology Database，TCMSTD）[6-7]是首个以系统毒理学为中心构建的中药数据库，主要包括有毒中药、不良反应制剂、化学成分、毒性成分、毒性靶标这5部分信息，本研究以TCMSTD为依托，检索纳入74味致心脏毒性药物，探讨中药致心脏毒性的作用特点和规律，分析药物的毒性物质基础，以功效、四气五味、归经等性质为切入点，以期为后续研究中药致心脏毒性的作用机制，建立完善的心脏毒性评价体系，探索增效减毒等方面提供一定的依据。

1 方法

1.1 数据来源

TCMSTD收录的252味有毒中药。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）《有毒中药现代研究与合理应用》[8]、《常用中草药毒副反应与合理应用》[9]等中药权威著作中明确标明具有心脏毒性的中药。（2）已有相关临床案例明确表明服用后出现心脏毒性症状及病理表现的中药，如恶心头晕、心悸、心房传导阻滞、心律失常等。（3）已有相关临床案例明确表明心脏疾病患者服用后出现心律紊乱、心力衰竭等病理表现的中药。（4）已有相关实验证明其提取物、水煎液等会造成心肌细胞损伤、心肌能量代谢异常等病理表现的中药。（5）相关综述论文中明确表明会产生心脏毒性的中药。

1.2.2 排除标准 临床案例中尚未明确判断为致心脏毒性来源的中药。

1.3 检索方法

进入TCMSTD（https://www.bic.ac.cn/TCMSTD/），点击“药材”模块，根据右侧“毒性表现”扇形图及下方图标进行致心脏毒性药物检索。

1.4 数据录入

检索完毕后将符合要求的中药名称及对应的毒性表现、作用机制、功效类别、药味、药性、归经、毒性成分、相关参考文献录入Excel表格。

1.5 数据分析

运用Office Excel 2019整理数据库中收录的有关心脏毒性的文献，总结中药致心脏毒性的作用特点，采用频数算法对TCMSTD中致心脏毒性药物的功效、四气五味、归经及毒性成分进行统计分析。

2 结果

2.1 中药致心脏毒性作用特点

经数据库检索，共纳入致心脏毒性药物74味。中药的化学成分复杂多样，因此单味药可能会对心脏、肾脏等多个器官造成损害。经统计研究，在74味致心脏毒性药物中，存在65味中药具有多种毒性表现，即除心脏毒性外，该药物对机体其他脏器也会产生一定危害，包括呼吸系统、消化系统、神经系统等。

故在纳入的致心脏毒性药物中，统计同时具有其他毒性表现的出现频次，发现排名前3位的分别为肝毒性45次（60.81%）、肾毒性44次（59.46%）、神经系统毒性30次（40.54%），其中同时具有心脏毒性和肝毒性的中药最多，共45味，其次为肾毒性和神经系统毒性，分别为44味和30味（表1）；而当前研究显示仅具有心脏毒性的中药共9味，包括附子、石菖蒲、铃兰、蟾蜍、黄花夹竹桃、角茴香、露蕊乌头、桂竹糖芥及披麻草根，其对应的毒性成分包括生物碱类（乌头碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱、玉红介芬胺、次乌头碱、异玉红芥芬胺、新乌头碱）、苷类（铃兰毒苷）。

2.1.1 中药致心脏毒性病理表现

中药的毒性作用靶器官包括心脏、肾、肝、神经系统等，单味中药致脏器毒性的复杂性在一定程度上决定了临床病理表现的多样性。当前诊断心脏毒性主要以病史、临床表现为主，结合心肌酶谱、超声心动图等指标为辅，但特异性指标的缺乏易造成误诊与漏诊，进而导致其具有一定的局限性[10]，因此明确致心脏毒性的病理表现与评价指标，是中药临床用药安全风险防控的关键。

杨波等[11]应用代谢组学方法，探究附子的毒性及甘草缓解附子毒性的作用机制，在大鼠给药6个月后于光镜下观察组织病理学变化，发现心脏病理变化明显，主要表现包括心肌萎缩、周围炎性细胞浸润、水肿、心肌纤维断裂、溶解等；游姣娥[12]选用常规生化病理指标（血常规、心脏脏器系数、心电图等）与核磁共振技术相结合分析细辛致心脏毒性的影响，结果显示心肌内线粒体略肿胀、嵴排列稍紊乱，若剂量加大可明显观察到线粒体变性、坏死，嵴膜发生空洞状破坏。

Li等[13]为建立和完善科学有效的香加皮心脏毒性评价体系，采取追踪和筛选心脏毒性生物标志物的方法，过程中观察病理切片发现心脏组织中发生部分肌纤维嗜酸性变性和细胞侵入现象。除此之外，致心脏毒性中药还可导致心肌细胞灶性肥大、乳头肌心肌纤维灶性断裂[14]、心外膜出血、细胞透明变形和颗粒变性[15]等病理变化。

2.1.2 中药致心脏毒性的疾病表现

中药的心脏毒性作用于机体可分为（亚）急性心脏毒性和慢性心脏毒性，前者常常出现心律不齐、急性心力衰竭、心室复极期延长等症状，后者多以扩张型心肌病等无症状变化为主，重则发生心源性猝死[16]。

（1）心律失常：心律失常是指由于窦房结激动产生于窦房结以外或激动异常，导致激动传导缓慢、阻滞或激动传导通道异常，可归于中医研究领域“心悸”证候范畴的一类疾病[17]，是心血管系统常见疾病之一，主要表现为心冲动的节律、频率、起源部位、激动次序或传导速度等方面的异常[18]，也是一种常见的中药致心毒性的临床表现。已有研究显示，附子含有的乌头碱成分与心肌细胞间的作用及其本身具有的抗胆碱和阻断迷走神经特性在一定程度上能够导致心律失常[19]。另有研究表明，麻黄在煎煮过程中掠去的“上沫”中所含有的活性物质麻黄碱能够产生心悸等不良反应[20]。除此之外，蟾酥所含化学成分蟾蜍甾烯也可以诱导机体心律失常，且该物质被认为是蟾酥具有心脏毒性的主要原因[21]。

（2）心力衰竭：心力衰竭是指在各种致病因素的作用下，心脏收缩功能发生障碍，使心脏排血量绝对或相对减少，以致无法满足机体代谢需求的病理生理过程，也是各种心血管疾病的终末期表现[22]。相关研究表明，砒霜具有多种毒性表现，其中心脏毒性最为严重，其中（亚）急性心脏毒性可导致机体出现急性心力衰竭等症状[16]。雷公藤通过损伤平滑肌和横纹肌，进而导致中毒性心肌炎，心肌传导出现障碍，情况严重时会出现心力衰竭与心源性休克，危及生命[23]。

（3）心肌梗死：心肌梗死是指在冠状动脉阻塞的病理基础上，心肌组织供血出现障碍，继而发生持续性的缺血缺氧导致的心肌坏死性病变[24-25]，临床上常常引起恶性心律失常、心脏破裂、心力衰竭等其他疾病表现[26]。已有研究表明致心脏毒性药物蜈蚣可通过阻碍心肌电信号传导进而导致急性心肌梗死[27]。

2.1.3 中药致心脏毒性机制研究

已有研究表明，中药致心脏毒性的机制主要为心肌细胞功能异常、离子通道紊乱、细胞能量代谢降低等导致心肌损伤[28]，但目前研究大多为单味药及化学成分，且中药的心脏毒性并未获得太多关注，因此相关作用机制探讨尚未深入，相较于致肾毒性、肝毒性等药物的安全性研究存在一定的滞后性[7]。

Su等[29]从代谢组学角度分析半夏所诱导的毒性机制及加工前后毒性的变化，最终发现生半夏对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的抑制作用和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）通路的激活作用可能是其产生心脏毒性的根本原因。杨柳[30]通过实验研究，推测石菖蒲水煎液能调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）蛋白的表达，导致心肌细胞线粒体凋亡，进而引发心脏毒性。

Machado Botelho等[31]发现夹竹桃可以通过抑制Na+/K+泵、线粒体肿胀和调节肌（内）质Ca2+-三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶而不干扰自主神经系统，导致心脏机电紊乱。另有研究表明，部分致心脏毒性中药（如蟾酥、博落回）可以通过影响Na+/K+/Ca2+/Mg2+-ATPase与琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）活性，增加细胞内Na+和钙超载，进一步诱导细胞凋亡[32-33]。

2.1.4 中药致心脏毒性的减毒措施

药物不良反应的存在使其既无法发挥良好的药效，也对机体产生一定损伤，因此在临床应用过程中，合理安全用药，以中医药理论为指导进行有效的控毒和减毒是至关重要的一部分。然而中药复杂的化学成分与药物之间无法预测的相互作用在一定程度上决定了中药毒性研究的难度[34]，因此如何实现致心脏毒性中药的控毒减毒是当前理论研究与实践探索亟需解决的问题。

中药可以通过炮制、配伍等经典方法减毒。炮制减毒包括酒炙[35]、煮[36-37]、醋制[38]、蜜制[39]、发酵[40]等；配伍减毒指2味或2味以上药物通过配合使用发挥协同增效和/或拮抗减毒作用[41]。姚敏等[42]通过急性中毒实验发现闹羊花具有心血管系统毒性，而栀子与闹羊花配伍能够减轻心脏的过氧化损伤，达到解毒的效果。

韩舒等[43]从H9c2心肌细胞的线粒体膜点位、钙离子水平等方面探究草乌与诃子配伍减轻心脏毒性的机制，实验结果显示诃子中的酸性成分和草乌中的生物碱协同作用于瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）通路可能是二者配伍减毒的机制。已有研究表明，维生素E与中药饮片（如藜芦）配合使用也可达到改善心肌细胞肥大、减轻心脏毒性的效果，这可能与药物生物碱成分与维生素E之间的拮抗氧化应激反应有关[44]。另有研究显示，中药可与相关药物成分配伍减轻心脏毒性，包括人参皂苷、黄芪甲苷、芍药苷等[45-46]。

除此之外，马淑骅等[47]推测针刺能够通过改善心肌细胞肌浆网Ca2+的回摄功能，提高肌钙蛋白与Ca2+的亲和力，促进二者结合，增强心肌收缩能力，在一定程度上提高了洋地黄毒性的起效浓度，进而避免心脏不良反应的发生，因此，部分药物还可通过针刺等方法减轻心脏毒性。见表2。

2.2 致心脏毒性中药药性规律研究

2.2.1 致心脏毒性中药功效类别

对引起心脏毒性的74味中药进行分类，除其他类别之外，出现频次居前4位的中药总累计频率为44.59%，其中祛风湿药10次（13.51%）、外用药8次（10.81%）、活血化瘀药8次（10.81%）、清热药7次（9.46%）。见表3及图1-A。

2.2.2 致心脏毒性中药的药味

药味分为酸、微苦、苦、微甘、甘、微辛、辛、咸8种，1味中药可对应多种药性，在纳入的致心脏毒性药物中，苦味药、辛味药和甘味药出现的频次排前3位，其中苦味药45次（60.81%）最多，辛味药41次（55.41%）和甘味药10次（13.51%）次之。见表4。

2.2.3 致心脏毒性中药药性

药性分为寒、微寒、热、平、温、微温、凉7种，1味中药对应1种药性，经统计温性药、寒性药和平性药的出现频次排前3位，总累计频率达到78.38%，其中温性药35次（47.30%）、寒性药15次（20.27%）、平性药8次（10.81%），温性药最多，寒性、平性次之。见表5及图1-B。

2.2.4 致心脏毒性中药归经

中药归经包括肝、心、脾、肺、肾、小肠、大肠、膀胱8种，1味中药可对应多种归经，在纳入的致心脏毒性药物中，出现频次排前3位的分别为归肝经（29次，39.19%）、肺经（22次，29.73%）、脾经（22次，29.73%），归肝经的药物最多，肺经、脾经次之。见表6及图1-C。

2.2.5 致心脏毒性中药等级

毒性预警指标分为致毒剂量、致死剂量、半数中毒剂量、半数致死量等，对致心脏毒性的74味中药的毒性等级进行划分，包括大毒、有毒、中毒、小毒，出现频次由高到低依次为中毒（32次，43.24%）、大毒（15次，20.27%）、小毒（14次，18.92%）和有毒（13次，17.57%），其中明确标有致毒剂量的中药共19味，见表7。

2.2.6 致心脏毒性中药成分

致心脏毒性成分包括生物碱类、甾体类、萜类、苷类、苯丙素类、黄酮类6种，1种药物可具有多种毒性成分，在纳入的致心脏毒性药物中，数量排名前4位的分别为生物碱类（12个）、甾体类（9个）、萜类（3个）、苷类（2个），生物碱类致心脏毒性成分最多，甾体类、萜类次之。见表8。

3 讨论

本研究对TCMSTD收录的致心脏毒性中药进行统计，总结中药致心脏毒性的作用特点，发现同时具有心脏毒性和肝毒性的中药最多，肾毒性和神经系统毒性次之，临床病理表现多为心肌细胞损伤及心电图、心脏脏器指数等常规生化病理指标异常，进而出现心律失常、心衰、心肌梗死等疾病表现。相关通路研究多以细胞能量代谢和离子通道为主，分析中药引起心脏毒性的作用机制，由于当前关于2种及2种以上毒性关联性的统计及研究较少，故心脏毒性与其他脏器毒性之间的临床表现、作用机制与增效减毒的方法是否存在相似性与共通性尚未可知。针对当前具有心脏毒性的中药，近年来除传统的炮制减毒与配伍减毒外，针刺等减毒方法的研究也逐渐深入，但此类方法的体系建设并不完整，因此目前临床应用较少。

除此之外，本研究通过频数算法挖掘中药致心脏毒性的物质基础，系统总结了具有心脏毒性的药物在功效、药性、药味、归经及毒性等级等方面的规律，发现致心脏毒性药物多性温，味苦，归肝、肺、脾经，毒性等级以中毒为主，祛风湿药和外用药居多（除其他类），但由于部分中药的归经（如博落回、钩吻、羊蹄叶等）及毒性成分（如仙茅、飞机草等）尚不明确，数据库中并未录入相关信息，因此统计结果并不完全。后期可着重研究总结这类药物致心毒性的作用机制及临床用药规律，以弥补当前数据的缺陷与不足，同时尝试寻找心脏毒性与其他脏器毒性之间的关联，包括病理表现、判定指标、毒性成分作用靶点等。

综上，本研究基于TCMSTD探讨中药致心脏毒性的作用特点及规律，为该类中药在临床应用中毒性的预防提供了一定的理论依据，但筛选范围只限于数据库中纳入的252味有毒中药，即最终结论仅来源于TCMSTD 1个数据库，并未与其他相关数据库的内容相结合，因此本研究具有一定的局限性。未来可尝试扩大数据挖掘范围，开展多角度分析与比较，从更深层次探讨中药致心脏毒性的规律，进一步提高研究结果的准确性，为建立科学完善的中药毒性评价体系开拓新思路，促进新的临床药物的研发。