奥密克戎来自哪里？三个关键理论

消息来源：据nature杂志消息。

这种高度可传播的变种出现了一系列不寻常的突变。现在科学家正试图弄清楚它是如何进化的。SARS-CoV-2冠状病毒的欧米克隆变体在南非首次被发现不超过两个月后，其在全球的传播速度比之前的任何版本都快。科学家在120多个国家跟踪了它，但仍然对一个关键问题感到困惑：欧米克隆来自哪里？

没有透明的传播途径将奥密克戎与其前身联系起来。相反，该变体具有一系列不寻常的突变，它完全是在研究人员视野之外进化的。奥密克戎与阿尔法和三角洲等早期变体如此不同，以至于进化病毒学家估计其最接近的已知遗传祖先可能可以追溯到一年多前，即2020年年中之后的某个时候（参考文献1）南非开普敦大学的计算生物学家Darren Martin说：“它不知从何而来。”

奥密克戎的起源问题不仅仅是学术上的意义。加拿大萨斯卡通萨斯喀彻温大学疫苗和传染病组织的病毒学家Angela Rasmussen说，研究这种高度传染的变异在什么条件下出现，可以帮助科学家了解新变异出现的风险，并建议将其最小化的风险。她说：“很难试图降低你甚至无法远程控制的风险。”世界卫生组织最近成立的新型病原体起源科学咨询小组（SAGO）于1月举行会议，讨论欧米克隆的起源。南非比勒陀利亚大学医学病毒学家、SAGO主席Marietjie Venter表示，预计该小组将于2月初发布一份报告。

在该报告之前，科学家正在研究三种理论。尽管研究人员对数百万个SARS-CoV-2基因组进行了测序，但他们可能只是错过了一系列最终导致奥密克戎的突变。或者，该变种可能是一个人进化突变的，作为长期感染的一部分。或者它可能在其他动物宿主（如老鼠或老鼠）中看不到。

瑞士巴塞尔大学的计算生物学家Richard Neher说，目前，无论研究人员喜欢哪个想法，“通常归结为肠道感觉，而不是任何有原则的论点”。南非约翰内斯堡国家传染病研究所的医学科学家Jinal Bhiman说：“它们都是公平的游戏。”“每个人都有自己最喜欢的假设。”

最疯狂的基因组

研究人员同意Omicron是最近到的。它于2021年11月初首次在南非和博茨瓦纳检测到（见“欧米克隆接管”）；此后，回顾性测试于11月1日和3日在英格兰以及11月2日在南非、尼日利亚和美国发现了早期的个人样本。对数百个序列基因组突变率以及该病毒在12月之前传播的速度的分析可以追溯到不久——大约在去年9月底或10月初2。在南部非洲，奥密克戎可能从约翰内斯堡和比勒陀利亚之间的人口稠密的城市豪登省蔓延到其他省份和邻国博茨瓦纳。但德班夸祖鲁-纳塔尔大学和斯泰伦博斯大学流行病应对和创新中心的生物信息学家Tulio de Oliveira说，由于约翰内斯堡是非洲大陆最大的机场的所在地，这种变种可能在世界任何地方出现——只是因为南非复杂的基因监测，南非被发现，他领导了跟踪包括欧米克隆在内的病毒变种。Omicron最突出的是其惊人的突变数量。Martin接到de Oliveira的电话时听说了这件事，De Oliveira要求他看看他见过的最疯狂的SARS-CoV-2基因组。

与在中国武汉分离的原始SARS-CoV-2病毒相比，该变异有50多个突变（见go.nature.com/32utxva）。其中约30种有助于尖峰蛋白1中的氨基酸发生变化，冠状病毒使用尖峰蛋白1与细胞结合和融合。以前令人关切的变体的此类尖峰突变不超过十次。Neher说：“这有很多变化。”研究人员以前见过其中许多突变。以前已知的一些病毒增强了与ACE2受体蛋白结合的能力——ACE2受体蛋白装饰宿主细胞，是SARS-CoV-2的对接点——或帮助它逃避人体免疫系统。Omicron对ACE2的抓地力比之前看到的变体3更强。它还更擅长逃避接种疫苗或感染早期变异的人产生的病毒阻滞“中和”抗体4。尖峰蛋白的其他变化似乎改变了奥密克戎进入细胞的方式：它似乎不太擅长直接与细胞膜融合，相反，它往往在被内质体（脂质包围的气泡）吞没后进入细胞3。

但十几个奥密克戎的突变极为罕见：一些以前根本没有见过，另一些已经弹出，但又迅速消失，大概是因为它们给病毒带来了不利条件1。

Omicron的另一个奇怪特征是，从基因组的角度来看，它由三个不同的子线（称为BA.1、BA.2和BA.3）组成，所有这些子行似乎都几乎同时出现——其中两个已经在全球范围内起飞。这意味着奥密克戎在科学家注意到它之前就有时间实现多样化。加州大学圣地亚哥分校的分子流行病学家Joel Wertheim指出，任何关于其起源的理论都必须考虑到这一特征以及突变的数量。无声传播

研究人员通过一个简单的渐进过程解释了之前关注变体的出现。随着SARS-CoV-2在人与人之间的复制和传播，其RNA序列中出现了随机变化，其中一些变化仍然存在。科学家观察到，在给定的谱系中，每月大约一到两次单字母突变进入一般病毒循环——突变率约为流感的一半。加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究的传染病研究员克里斯蒂安·安德森补充说，大量冠状病毒基因组也可以随机洗牌和重组。他说，当存在选择压力时，病毒可以更快地进化，因为如果突变使病毒在某些环境条件下传播的能力增强，它们更有可能持续存在。一些科学家认为，人与人之间的传播不利于像奥密克戎自2020年年中以来那样积累尽可能多的变化。Rasmussen说：“对于许多突变的出现和显然被选中来说，一年半似乎确实是一个非常短的时间。”

但比曼认为，已经过去了足够的时间。她认为突变过程可能发生在世界上基因组测序有限的地区，也可能发生在通常不会接受测试的人中，也许是因为他们没有症状。她说，在过去几个月的某个时候，发生了一些事情来帮助奥密克戎爆发，也许是因为其他变体（如三角洲）的进展逐渐受到疫苗接种和之前感染增强的免疫力的阻碍，而欧米克隆能够躲避这一障碍。

尽管研究人员向GISAID基因组数据库提交了近750万个SARS-CoV-2序列，但全球新冠病毒感染者的数亿个病毒基因组尚未测序。拥有约28000个基因组的南非的测序不到已知COVID-19病例的1%，从坦桑尼亚到津巴布韦和莫桑比克，许多邻国向GISAID提交了不到1000个序列（见“缺失的基因组”）。Martin说，研究人员需要对这些国家的SARS-CoV-2基因组进行测序，以更好地了解未观察到的进化的可能性。他说，Omicron的三个子行可能分别从测序能力有限的地区分别到达南非。

但德奥利维拉说，欧米克隆通过人际传播在看不见的情况下进化的场景“非常不可信”。奥密克戎进化的中间步骤应该从那些很少测序的国家旅行到那些做很多事情的国家的人的病毒基因组中被发现。

宾夕法尼亚州费城坦普尔大学的计算进化生物学家谢尔盖·庞德说：“这不是十九世纪，在那里，你坐帆船从一个点到另一个点需要六个月的时间。”

Andersen补充说，由于Omicron的一些突变以前从未见过，该变异可能是在不涉及人际传播链的环境中进化的。欧米克隆的一些变化甚至与更广泛的肉毒病毒组中也无法匹配，其中包括导致严重急性呼吸系统综合征（SARS）的病毒。例如，安德森说，所有已知肉毒病毒基因组上的一个特定位点编码了丝氨酸氨基酸，但奥密克戎的突变意味着该变体在该位置有一个赖氨酸1，这改变了该地区的生物化学成分。

然而，华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的病毒进化遗传学家杰西·布鲁姆说，SARS-CoV-2尚未探索其在人身上的所有可能性。“病毒仍在进化空间中扩张。”

慢性感染

快速进化的另一种孵化器是慢性感染者。在那里，病毒可以繁殖几周或几个月，不同类型的突变可能会出现来躲避人体的免疫系统。Pond说，慢性感染使病毒“有机会与免疫系统玩耍”，他认为这是Omicron出现的一个可信的假设。

在免疫系统受损的人身上观察到了这种慢性感染，他们不容易摆脱SARS-CoV-2。例如，2020年12月的一份病例报告描述了一名45岁的男子持续感染5。在宿主体内近五个月的时间里，SARS-CoV-2在其尖峰蛋白中积累了近十几个氨基酸变化。一些研究人员认为，阿尔法出现在慢性感染者身上，因为像奥密克戎一样，它似乎加速积累了变化（见go.nature.com/3yj6kmh）。

斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的跨学科病毒学家Ben Murrell说：“病毒必须改变才能持续下去。”受体结合域是奥密克戎许多突变集中的，是抗体的简单靶点，并可能面临长期感染变化的压力。但到目前为止，研究的慢性感染者的病毒都没有在欧米克隆中观察到的突变规模。Rasmussen说，实现这一目标需要长期的高病毒复制率，这可能会使那个人非常不舒服。“似乎只有一个人有很多突变。”

使情况进一步复杂化的是，Omicron的特性可能源于突变的组合。例如，根据细胞研究6，在奥密克戎中发现的两个突变——N501Y和Q498R——将变异与ACE2蛋白结合的能力提高了近20倍。Martin和他的同事的初步研究表明，欧米克隆中十几种罕见的突变形成了三个独立的集群，它们似乎在集群中一起工作，以补偿任何单个突变的负面影响1。

如果是这样的话，这意味着病毒必须在一个人的身体中充分复制，以探索突变组合的影响——这比逐一采样可能突变的空间要长的时间。

一种可能性是涉及多个慢性感染者，或者奥密克戎的祖先来自长期感染者，然后在被发现之前在普通人群中呆了一段时间。Rasmussen说：“有很多悬而未决的问题。”

证明这一理论几乎是不可能的，因为研究人员需要足够幸运地找到可能引发欧米克隆出现的人或群体。Neher说，尽管如此，对SARS-CoV-2慢性感染演变进行更全面的研究将有助于规划各种可能性。

老鼠还是老鼠

奥密克戎可能根本不会出现在一个人身上。SARS-CoV-2是一种滥交病毒：它已经传播到野豹、动物园的鬣狗和河马，以及宠物雪貂和仓鼠。它在欧洲各地的水貂养殖场造成了严重破坏，并渗透到整个北美的白尾鹿种群中。Omicron也许能够进入更广泛的动物选择。基于细胞的研究发现，与早期变体不同，奥密克戎的尖峰蛋白可以与火鸡、鸡和小鼠的ACE2蛋白结合3,7。

一项研究发现，N501Y-Q498R突变组合允许变异与大鼠ACE2紧密结合（参考6）。路易斯安那州新奥尔良杜兰大学的病毒学家罗伯特·加里指出，在实验室实验中，在适应啮齿动物的SARS-CoV-2病毒中也发现了奥密克戎的其他几种突变。根据对Omicron845种突变的研究，在Omicron基因组中观察到的单核苷酸替代类型似乎也反映了通常在冠状病毒在小鼠体内进化时观察到的类型，并且与在冠状病毒中观察到的适应人类的开关不匹配。该研究指出，在人类宿主中，G到U的替代在RNA病毒中往往比C到A开关发生得更高，但Omicron没有表现出这种模式。

因此，SARS-CoV-2可能已经获得了突变，使其能够接触到老鼠——从病人跳到老鼠，可能通过受污染的污水——然后在该动物种群中传播并进化成奥密克戎。受感染的老鼠后来可能会接触到一个人，引发奥密克戎的出现。Omicron的三个子行足够不同，根据这一理论，每个子行都代表着从动物到人类的单独跳跃。

Martin说，大量感染持续时间比人类长的动物可以为SARS-CoV-2提供空间，以探索各种各样的突变，并“建立没有人知道的大量幽灵病毒”，他说，他认为这种“反向人畜共患病”理论令人信服。他说，使病毒更好地在动物宿主中传播的变化并不一定会影响其感染人类的能力。

Andersen说，动物库还可以解释为什么奥密克戎的一些突变以前很少在人身上看到。

在黑暗中

但其他人说，即使是从动物到一个人的病毒跳跃也是罕见的事件——更不用说三个了。与此同时，病毒有很多机会在人与人之间滑行。尽管奥密克戎的一些突变在啮齿动物身上已经出现过，但这并不意味着它们不可能或根本没有发生在人身上，而且只是被遗漏了。

Murrell还指出，SARS-CoV-2在首次跃升到人身上后并没有立即经历加速进化的时期。英国格拉斯哥大学进化病毒学家Spyros Lytras说，当它扩散到水貂和鹿时，它确实会得到变化，但突变没有Omicron积累的那么多。这意味着证据不足以表明奥密克戎的前任在野外找到新家后会经过快速选择。

为了证实这一理论，研究人员需要在另一只动物身上找到Omicron的近亲，但他们没有寻找——Martin说：“一些被严重忽视的东西”。自疫情爆发以来，研究人员对从其他动物中分离出来的SARS-CoV-2基因组进行了不到2000个测序，这些基因组大多来自貂、猫和鹿。

现在欧米克隆已经起飞了，它在人们身上的演变可以提供更多关于其起源的线索。例如，它可能会产生突变，回想起来，这些突变有助于它适应不同的动物宿主，或慢性感染者。但它也不能改变太多，让研究人员蒙在鼓里。

Bloom说，Omicron出现的答案可能是三种情况的一个或多个组合。但是，他补充说，研究人员远未解释将奥密克戎带到这里的过程，更不用说预测下一个变体会是什么样子了。

许多科学家表示，他们可能永远不会知道奥密克戎来自哪里。Bloom说：“Omicron确实向我们表明，在思考我们理解SARS-CoV-2等病毒进化过程的能力时，需要谦虚。”