【新闻】Advanced Science：余晨、张颖莹教授团队揭示病理性铜过载通过COMMD1重编程SOD1活化驱动细胞衰老与肾纤维化的新机制

近日，肾脏内科余晨、张颖莹教授团队在肾纤维化发病机制研究中取得突破性进展。团队首次阐明病理性铜过载诱发肾脏损伤的全新分子调控机制，成功建立铜-COMMD1-SOD1疾病调控轴，为衰老相关肾病、肾纤维化的精准治疗提供了全新理论依据和潜在靶向靶点。

肾纤维化是多种慢性肾病进展至终末期的共同病理过程，细胞衰老、氧化应激失衡是推动其发展的关键诱因。此次研究中，团队通过临床样本、动物模型及细胞实验多重验证，发现肾纤维化病理状态下会出现明显的细胞内铜异常积聚，而铜过载会直接造成超氧化物歧化酶SOD1活性大幅下降，引发活性氧（ROS）大量累积，进而加剧细胞衰老，持续推进肾纤维化进程。研究证实，通过干预降低细胞内病理性铜水平后，SOD1活性可有效恢复，氧化应激损伤、细胞衰老及肾脏纤维化病变均得到显著改善。

为厘清铜过载导致SOD1失活的核心机理，团队深入解析了SOD1成熟活化全过程。实验结果颠覆了传统认知，证实病理性铜过载并不会影响SOD1蛋白表达、辅因子结合及分子二硫键形成，而是特异性阻断SOD1同源二聚化这一决定酶活性的关键步骤，最终导致SOD1功能失活，这也是此次研究发现的铜调控SOD1功能的全新病理模式。

研究团队进一步通过DIA蛋白质组学与蛋白互作网络分析，锁定铜代谢调控蛋白COMMD1是介导该病理过程的核心关键分子。研究证实，肾纤维化进程中COMMD1表达水平显著升高，该蛋白可直接结合SOD1，抑制其同源二聚化过程，直接阻断SOD1成熟活化。

机制研究进一步明确，病理性铜过载通过双重协同作用强化病理损伤：一方面显著上调COMMD1蛋白表达，另一方面增强COMMD1与SOD1的结合能力、提升二者复合物稳定性，最终通过竞争性结合彻底阻断SOD1同源二聚化，持续抑制SOD1活性，形成氧化应激、细胞衰老、肾纤维化的恶性病理循环。

更为重要的是，动物模型干预实验验证了靶向治疗的可行性。研究团队通过敲低COMMD1表达，有效恢复了SOD1同源二聚化及酶活性，大幅减少ROS异常积累，缓解肾脏细胞衰老，显著逆转肾组织纤维化病变，有力证实COMMD1-SOD1调控轴是肾纤维化极具潜力的精准治疗新靶点。

此次研究创新性构建了铜-COMMD1-SOD1全新病理调控轴，清晰揭示了病理性铜过载驱动肾纤维化、细胞衰老的分子机理。该成果不仅完善了肾脏纤维化的发病理论体系，也为临床研发抗纤维化、抗衰老相关靶向药物提供了全新方向，对慢性肾病的机制研究与精准诊疗升级具有重要科学价值。

图文｜肾脏内科

编辑｜李吉辰

责任编辑｜谢壮丽

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