美国批准首款基因编辑疗法

2023年12月8日，美国食品和药物监督管理局（FDA）历史性地批准两款基于细胞治疗的创新疗法——Casgevy和Lyfgenia，这两款产品均用于治疗12岁及以上伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病（SCD）患者，其中Casgevy疗法是全球首款利用CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法，具有里程碑意义。

镰状细胞病是一种最常见的遗传性疾病，由于单个基因位点突变引起血红蛋白结构发生变化，导致红细胞形态异常，呈现镰刀型。（资料图）

镰状细胞病是一种最常见的遗传性疾病，由于单个基因位点突变引起红细胞中携带氧气的血红蛋白结构发生变化，导致红细胞形态异常，呈现镰刀型。1904年，美国医生詹姆斯·赫里克（James Herrick）首次发现了镰状细胞病，后被诺贝尔化学奖和和平奖得主莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）证明是一种隐性遗传病，这也是人类确定的第一个分子病。镰状细胞病患者会出现包括贫血、严重急性/慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭等症状，甚至过早死亡。据估计，全世界每年有超过50万新生儿出生。

在此次两种疗法同时获批之前，镰状细胞病的主要治疗方法是异体造血干细胞移植（骨髓移植），但是骨髓移植费用巨大、配型困难，因此，绝大多数患者只能依赖频繁输血维持生命，患者的生活质量严重下降。

而这两种创新疗法有望在无需进行配型和骨髓移植的情况下，通过一次性体内注射即可让绝大多数接受治疗的患者在后续一年内不再出现复发性血管闭塞危象，输血需求也大大减少。Casgevy和Lyfgenia疗法都是对患者的造血干细胞进行基因修饰，再将其输回患者体内，使其产生正常的红细胞，但是两种疗法所用的技术有所不同。

Casgevy疗法是基于荣获2020年诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9基因编辑技术，其开发公司正是由诺贝尔化学奖得主埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）所创立的CRISPR 医药公司。Casgevy疗法的基本做法是首先抽取患者自己的造血干细胞进行体外培养，通过CRISPR/Cas9基因编辑工具对这些干细胞的BCL11A基因位点进行编辑，再将编辑好的造血干细胞输回患者体内，使其在患者体内产生正常的红细胞，从而达到治疗的目的。BCL11A蛋白是一种调控因子，通常在出生后抑制胎儿血红蛋白的产生，因此通过BCL11A基因的编辑减少其蛋白产物的合成，可以促进造血干细胞产生更多携带胎儿血红蛋白的红细胞，以逐步取代成人的镰状红细胞。

Casgevy疗法的批准基于一项还在进行的临床Ⅲ期试验结果。在该临床试验中，44例镰状细胞病患者接受了Casgevy疗法的单次注射治疗，其中31例患者在数据截止时达到可评估的主要终点。结果显示，在24个月的随访期间，93.5%的患者(29/31)在治疗后至少一年内缓解了疼痛发作。值得一提的是，基于这些试验结果，英国药品和健康产品管理局（MHRA）已于3周前率先批准了Casgevy疗法。

Lyfgenia疗法由蓝鸟生物公司开发，同样需要先抽取患者造血干细胞，使用逆转录病毒载体给干细胞添加经过修饰的β-珠蛋白（血红蛋白亚基之一）基因的功能拷贝，使得患者红细胞中产生一种衍生血红蛋白，功能与正常成人血红蛋白类似，以减少镰状血红蛋白的比例，从而减少镰状红细胞、溶血和其他并发症。Lyfgenia疗法的批准主要基于临床1/2期试验结果，在36例患者中有32例达到了可评估的主要终点，即在治疗后6-18月内疼痛发作和严重疼痛发作完全消退。在32例患者中有30例(94%)的严重疼痛发作得到缓解，有28例(88.2%)的疼痛发作得到完全缓解。

相对疗效而言，更加引起关注的是两种创新疗法的高额定价，其中Lyfgenia疗法的零售价可能高达310万美元，略高于蓝鸟生物公司2022年获准上市的一款基因疗法的280万美元定价，而Casgevy疗法的售价预计也超过200万美元。Lyfgenia疗法售价远高于Casgevy疗法，这也可能是蓝鸟生物公司股价跌幅更大的重要原因之一。可以肯定的是，绝大多数患者依靠自身或家庭的力量都难以负担得起如此高额的治疗费用。

还有一个值得关注的问题是这两个创新疗法的长期安全性。其中，Casgevy疗法最让人担心的是脱靶效应，即基因编辑对非目标基因位点的剪切，可能对患者健康造成潜在威胁。到目前为止，在接受该疗法的试验参与者中，尚无证据表明CRISPR 技术在其患者干细胞DNA中引入双链断裂而产生基因毒性，但也不能完全排除这种可能性。Lyfgenia疗法所用到的逆转录病毒载体由于是随机整合外源基因，其插入位点也可能带来安全性风险。2022年1月，蓝鸟生物公司的研究人员曾在《新英格兰医学杂志》报道了一名接受Lyfgenia疗法后罹患急性髓性白血病的女性患者，不过分析表明白血病的发生与外源基因插入位点没有因果关系，极有可能是镰状细胞病本身所引发的。目前，两种疗法的开发者都正在招募早期参与镰状细胞病或β-地中海贫血试验的患者参加一项为期 15 年的安全研究，以跟踪恶性肿瘤、死亡率以及其他疾病和治疗相关参数。

尽管存在价格偏高和安全性有待长期观察等问题，但是自2012年诞生以来的短短十一年，CRISPR/Cas9基因编辑疗法就已实现了临床应用，可见基因编辑技术的强大。目前，全球有超过80项基因编辑疗法的临床试验正在进行，其中四成针对癌症，约20%针对造血系统疾病，因此Casgevy疗法在英国和美国相继被批准上市将成为基因编辑疗法崛起的新起点，预计未来几年将有更多的基因编辑疗法上市。

南方周末特约撰稿 汤波

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