湖北大学，再登Nature!

湖大科研再传喜讯

9月7日，国际顶尖学术期刊Nature

刊登了学校科研成果

这是继去年8月首登Nature

实现了Nature、Science、Cell三大国际最顶级刊物全覆盖之后湖大科研又一项重大成果

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9月7日，湖北大学生命科学学院、省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室郭瑞庭教授团队与清华大学药学院张永辉教授团队合作，在国际重要学术期刊Nature上发表了题为“Phosphoantigens glue butyrophilin 3A1 and 2A1 to activate Vγ9Vδ2 T cells”（膦抗原交联嗜乳脂蛋白3A1和2A1激活Vγ9Vδ2 T细胞）的研究论文。

γδT细胞免疫识别机制

据悉，张永辉教授和郭瑞庭教授为通讯作者，清华大学博士生袁琳洁、马先强以及湖北大学杨云云副教授为共同第一作者。郭瑞庭教授研究团队长期从事生物降解酶、萜类合成酶、抗肿瘤新靶点的结构解析与机理研究，在Nature、Nature Catalysis、Nature Reviews Chemistry、Immunity、Angewandte Chemie International Edition、JACS、ACS Catalysis、Nature Communications等国际期刊上发表150余篇高水平论文。团队成员杨云云副教授长期从事抗肿瘤新靶点的结构解析和抗肿瘤天然产物生物合成过程中的酶促反应机制等研究，在Nature、Immunity、Angewandte Chemie International Edition、ACS Catalysis等国际期刊上发表多篇SCI文章。该研究工作得到了国家自然科学基金、湖北洪山实验室重大项目以及省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室开放课题等项目的支持。

此次发表在《自然》上的研究成果，很好地展示了膦抗原如何像“分子胶水”一样，促进BTN3A1与BTN2A1在靶细胞内部的紧密结合。此研究将有望摆脱αβ T细胞的传统框架，为疫苗接种、细胞治疗和自身免疫性疾病的治疗带来新思路。

分子胶水”赋予T细胞免疫监视“超能力”

T细胞是人体免疫系统中重要细胞之一，了解T细胞如何识别肿瘤细胞、病原体等“敌人”入侵，一直是免疫学研究的核心问题，对于疫苗研发及免疫治疗具有重要意义。日前，清华大学张永辉团队和湖北大学郭瑞庭团队合作，揭示了T细胞中的γδ T细胞免疫识别机制。T细胞分为αβ T细胞和γδ T细胞。αβ T细胞受体（TCR）依赖于目标细胞表面的MHC分子来识别多肽抗原，感知“敌人”的存在。这一概念奠定了众多医疗技术的理论基础。但从20世纪80年代初开始，γδ T细胞陆续被发现在肿瘤、感染以及自身免疫疾病的发展过程中发挥着重要作用。深入了解γδ T细胞的生物学机制有望拓展医学技术应用领域，摆脱αβ T细胞的传统框架。

在早期研究中，科学家们发现肿瘤和病原体可以产生一类被称为“膦抗原”的脂质代谢产物，这些物质能够激活人体外周血中最大类的γδ T细胞。但这类γδ T细胞如何能感知这些隐藏在靶细胞内部的膦抗原，一直困扰着科学家。

从2003年开始，科研团队开始着手研究膦抗原的化学结构，并于2019年解析了膦抗原与BTN3A1蛋白胞内段的晶体，从结构生物学的角度证实BTN3A1在γδ T细胞识别“敌人”中扮演重要角色。

膦抗原HMBPP作为分子胶水促进BTN3A1和BTN2A1胞内域的紧密结合（i）膦抗原HMBPP与BTN3A1和BTN2A1胞内域的相互作用网络；（ii-iv）BTN3A1和BTN2A1胞内域的相互作用网络

膦抗原交联BTN3A1和BTN2A1胞内域后，诱导胞外域的表位暴露，从而有效地与TCR结合

“不过γδ T细胞受体对肿瘤及病原体的感知异常灵敏，而膦抗原与BTN3A1的结合强度远不足以高效激活γδ T细胞。”科学家研究发现，BTN3A1存在“免疫伙伴”BTN2A1。而此次发表在《自然》上的研究成果，则很好地展示了膦抗原如何像“分子胶水”一样，促进BTN3A1与BTN2A1在靶细胞内部的紧密结合。“‘分子胶水’这一自然现象已被发现30余年，但很少与免疫监视关联。我们的研究表明，这种机制成为一种实现高效免疫监视的策略。”团队介绍，两个蛋白协同作用，共同参与了对膦抗原的捕获，因此使γδ T细胞具有“超强”免疫监视能力，即使在肿瘤及病原体中只有少量膦抗原，也能够被高效“锁定”。那么膦抗原促使靶细胞内部BTN3A1与BTN2A1蛋白“黏在”一起后，信号又是如何从内部传导至外部，供γδ T细胞受体感知呢？

为了深入解析这一分子机制，研究团队采用了一系列实验手段并得出了结论：靶细胞内部的BTN3A1与BTN2A1结合后，诱导了BTN3A1与BTN2A1胞外表位的暴露，从而有效地与γδ T细胞受体结合，最终实现对γδ T细胞的激活。

“除了灵长类动物外，我们在羊驼这一物种中也捕获到了膦抗原的‘分子胶水’行为，这对理解γδ T细胞的进化非常重要。”科研团队介绍。

“这项研究揭示了基于γδ T细胞的TCR-T细胞疗法的快速路径，就是通过一种药物分子替代膦抗原，执行‘分子胶水’的功能，使γδ T细胞受体能够高效地识别和攻击肿瘤细胞和感染细胞，这对于推动TCR-T细胞疗法具有一定指导作用。”科研人员表示。

【来源： 湖北大学】

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