文|须臾

编辑|雅俗共赏

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类风湿关节炎(RA)是高发病率、高致残率、高花费的常见风湿病。

以关节滑膜炎为特征性表现，常出现关节的软骨和骨侵蚀，最终可导致进展性的关节畸形和功能丧失，在我国由于关节的骨侵蚀导致RA残疾的发生率高达50.3%。

骨侵蚀在RA早期即可出现，传统改善病情抗风湿药对骨侵蚀的作用有限，抗肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6等生物制剂有延缓骨侵蚀的作用。

但存在价格昂贵，长期使用增加感染、肿瘤风险等问题，中西医结合治疗RA临床应用广泛。

补肾治尪汤是全国首批名老中医焦树德教授创立的治疗RA的经验方前期基础研究证明补肾治尪汤能够显著改善胶原诱导型关节炎大鼠骨侵蚀，但其对RA患者骨侵蚀的作用尚缺少临床研究证实。

因此，笔者通过随机对照实验研究方法，进一步评估补肾治尪汤方药抑制放射学进展的作用。

本研究已获得中日友好医院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书，编号：2020-133-K86。

一、研究资料

本次临床观察共纳入50例2020年5月至2021年5月于中日友好医院中医风湿病科就诊的肝肾不足症RA患者，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各25例。

RA西医诊断标：准参照2010年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合修订的RA诊断标准。

RA中医证候辨证标准：参考《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》中肝肾不足证诊断标准。

主症：关节疼痛，肿大或僵硬变形；腰膝酸软或腰背酸痛。

次症：足跟痛；眩晕耳鸣；潮热盗汗；尿频、夜尿多。

舌脉：舌质红，苔白或少苔，脉细数。具备主症2条；或主症1条，次症2条，结合舌脉可诊断。

纳入标准符合RA诊断标准、中医尪痹肝肾不足证候诊断标准；双手腕X线分级Ⅰ~Ⅲ级者；年龄16~75岁。

本研究前至少3个月内未使用生物制剂或小分子靶向药物；患者知情并同意参加本研究。

排除标准：精神病或其他不能正常沟通者；合并严重脏器损害或重度营养不良患者。

合并强直性脊柱炎、银屑病关节炎等其他风湿病的患者；关节功能障碍，双手腕X线评分为Ⅳ级者。

脱落标准：已填写知情同意书并通过纳排标准进入临床观察的受试者，无论何种原因退出，只要未完成研究方案所规定的观察周期，均视为脱落病例。

剔除标准：研究期间合并其他风湿病发生；未规律使用治疗药物者；资料不全者。

对资料进行统计分析前，由统计人员及主要研究者讨论判断病例是否剔除。

二、治疗方法

对照组对照组患者使用常规剂量传统改善病情抗风湿药，疗程为12个月。

本研究涉及cDMARDs种类：甲氨蝶呤，来氟米特，羟氯喹，艾拉莫德。

治疗组治疗组患者使用补肾治尪汤剂，续断20g、补骨脂12g、骨碎补12g、熟地黄25g、淫羊藿12g、黑顺片6g，每次200mL，每日2次，联合常规剂量cDMARDs。疗程均为12个月。

观察指标及评估方法：症状指标评估患者压痛关节数(TJC)、肿胀关节数(SJC)、患者对疾病的总体评价(PGA)、医生对疾病的总体评价(PhGA)。

采用DAS28-CRP进行RA疾病活动度评估。

DAS28为28关节疾病活动评分；CRP为C-反应蛋白；SQRT代表平方根函数；LN代表自然对数函数；TJC28为患者28关节压痛数目；SJC28为患者28关节肿胀数目。

放射学指标患者治疗前和治疗后第12个月分别拍摄双手X线片，评分标准根据改良Sharp评分(mTSS)，先由2名放射科医生隐去时间顺序、临床或其他图像数据后独立进行评分，评分结果相关性高后，再以两者读数平均值为最终结果进行分析。

对双手30个区域采用4分制进行关节间隙狭窄评分，32个区域采用5分制进行骨侵蚀评分。

mTSS基线速率=基线总分/病程，mTSS进展速率=(治疗后mTSS-治疗前mTSS)/1年。放射学进展定义：治疗1年后mTSS增加 0.5分定义为放射学进展。

放射学进展率=放射学进展例数/总例数 100%。

理化指标治疗前后分别采用魏氏法，检测红细胞沉降率(ESR)，速率散射免疫比浊法/贝克曼检测CRP、类风湿因子，ELISA法检测抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体水平。

安全性指标用药前后检测患者血、尿、便常规和肝肾功能，监测用药期间不良反应并详细记录。

观察时点：本研究观察时间为1年。以治疗前，治疗后3月、6月、12月时为访视点。

疗效评估方法与标准参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》。

通过中医证候积分进行疗效评估，根据症状评分，无症状为0分，轻度1分，中度2分，重度3分，总分越高，表示症状越严重。

疗效判定标准：主要临床症状及体征明显改善，证候积分改善 70%，为显效；主要临床症状及体征有所好转，30% 证候积分改善<70%，为有效。

主要临床症状及体征无明显改善，甚或加重，证候积分改善<30%，为无效；总有效率=(显效+有效)/总例数 100%。

三、讨论

骨侵蚀在RA早期即可发生，并逐步进展，是导致RA患者丧失劳动能力的主要原因之一。

研究显示，RA病史1~5年、6~10年、11~15年以及 15年致残率分别为18.6%、43.5%、48.1%、61.3%。

DMARDs能显著延缓疾病进展，但仍有部分患者效果不佳，放射学进展难以控制，Paulus等对使用cDMARDs治疗3年的147例RA患者进行回顾性研究发现，患者每年的关节间隙狭窄评分、关节骨侵蚀评分和mTSS进展分别为2.54、2.53和5.08。

延缓骨侵蚀是目前RA研究的难点。

前期系统综述研究显示，补肾治尪汤联合cDMARDs能够提高RA的临床疗效并降低相关副作用。

基础研究显示，补肾治尪汤能够显著改善CIA大鼠骨侵蚀，但其对RA患者骨侵蚀的作用尚缺少临床研究证实。

到目前为止，X线片仍被认为是评估RA结构损伤最简便、合适的方法，mTSS方法被广泛用于RA关节损伤的评估和随访。

本项研究从基础向临床转化，进一步通过mTSS初步探索补肾治尪汤延缓RA患者骨侵蚀的作用。

中西医协同治疗RA在临床应用广泛。

陈媛清等使用独活寄生汤联合甲氨蝶呤、艾拉莫德治疗RA患者，3个月后结果显示血清骨保护素(OPG)水平明显升高、核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)明显降低，有助于RA骨修复。

赵海燕等使用独活寄生汤联合cDMARDs治疗肝肾不足症RA患者，治疗6个月后结果显示，治疗组和对照组mTSS进展速率均较前下降，且治疗组优于对照组。

姜泉等研究结果显示，清热活血方联合甲氨蝶呤可延缓RA患者放射学进展，且安全性较好。

本研究中2个组患者具体cDMARDs使用种类及剂量无明显差别，治疗组1年间mTSS进展速率低于对照组。

与同期文献比较，本研究对照组进展情况与单用甲氨蝶呤相似，治疗组抑制骨侵蚀水平优于单用cDMARDs，介于不同生物制剂之间。

治疗组和对照组在1年间关节间隙狭窄评分、骨侵蚀评分及mTSS进展速率方面均低于对照组，但差异无统计学意义。

其原因可能与以下方面有关：X线灵敏度较低，虽然2位放射科医师读片一致率高，但人工误差仍不可避免；前后X线片拍摄时的技术参数未达到完全统一。

本研究采用双手含腕X线评估RA患者骨破坏情况，但临床中部分患者骨破坏可能出现在非手部关节，可能会对结果产生影响。

此外患者数量较少、观察时间较短对结果可能也有一定影响；在总体进展率方面，本研究治疗组放射学进展率明显低于对照组。

通过累计概率图可发现，治疗组关节间隙狭窄、骨侵蚀及mTSS的累积变化均低于对照组，即治疗组关节间隙狭窄、骨侵蚀进展趋势均慢于对照组，表明补肾治尪汤具有潜在的延缓骨侵蚀进展的作用。

免疫紊乱是RA发病的重要基础，改善骨代谢，延缓骨侵蚀是目前RA研究的难点。

课题组前期研究显示，补肾治尪汤能够显著改善CIA大鼠骨侵蚀。

基础研究显示，补肾治尪汤能够减轻CIA大鼠关节炎性反应，且高剂量补肾治尪汤与甲氨蝶呤联用有协同增效作用。

此外，本研究发现，在临床疗效方面，治疗组患者ESR、CRP、DAS28-CRP及中医证候积分明显降低，有效率高。

中西医联合疗法在缓解疾病活动，延缓骨侵蚀方面均优于常规疗法，表明补肾治尪汤具有抗炎、抗骨侵蚀的作用，与前期疗效机制研究结果一致。

本研究初步探讨补肾治尪汤延缓RA骨侵蚀进展的疗效，因纳入样本量较少，观察时间较短，今后的研究将扩大样本量，增加随访时间，结合高分辨率外周定量CT或磁共振成像，更全面、长期地评价补肾治尪汤改善RA骨侵蚀的作用。

总之，本研究结果初步提示补肾治尪汤具有延缓RA骨侵蚀的作用，为RA骨侵蚀的中医药治疗效果提供了临床证据，为形成RA骨侵蚀治疗的新方案提供了研究基础，对改善患者预后、提高患者生活质量，均具有实际意义。