试管婴儿 - 抗磷脂综合征与妊娠

抗磷脂综合征是一种自身抗体介导的获得性易栓症，容易导致复发性血栓或妊娠不良结局。

抗磷脂综合征

1. 抗磷脂综合征：具备抗磷脂抗体（APA）的血清学持续阳性、动脉和/或静脉血栓或产科合并症可诊断抗磷脂综合征（APS）。

2. 抗磷脂综合征的本质是一种自身抗体介导的获得性易栓症，容易导致复发性血栓或妊娠不良结局。

3. 抗磷脂抗体（APA）包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白-I抗体。

（1）磷脂是细胞和细胞器膜的主要脂质成分。血浆中的某些蛋白以非共价方式与这些磷脂结合。APA直接结合这些磷脂或磷脂结合蛋白。这组抗体为免疫球蛋白G（IgG）、IgM和IgA类，可单独或同时出现。APA最常见于系统性红斑狼疮和其他结缔组织病以及APS。也就是说，小部分正常妇女和男性中也可存在低水平此类抗体。

（2）自身抗体产生的刺激因素尚不清楚，但可能与既往感染或其他导致内皮破坏事件有关。病理生理机制可能由以下一个或多个因素介导：各种促凝血因子激活；天然抗凝物灭活；补体激活；合体滋养细胞分化抑制。

（3）临床上，这些机制导致血栓形成或妊娠期发病。几乎每个器官系统都可能会受到影响。中枢神经系统受累是最突出的临床表现之一。除了脑血管动脉或静脉血栓事件之外，精神表现甚至多发性硬化症都可能出现。肾血管受累可能导致肾衰竭，这很难与狼疮性肾炎相鉴别。外周和内脏血栓也是该病特征。

（4）产科并发症包括复发性妊娠丢失和胎盘功能障碍表现为胎儿生长受限、死胎、早发型子痫前期和早产。

4. 对于APA水平升高的孕妇，特别是当存在LAC时，蜕膜血管病变、胎盘梗死、胎儿生长受限、早发型子痫前期和复发性死胎风险会升高。此类孕妇，如SLE，静脉和动脉血栓、脑血栓、溶血性贫血、血小板减少和肺动脉高压发病率也会升高。

5. 目前还未明确APA如何造成身体损害，但很可能为多因素造成。

（1）小板可能直接受到APA的损害，或通过结合β2-糖蛋白-I，间接使血小板易于聚集。含有磷脂的内皮细胞或合体滋养细胞膜可能直接被APA破坏，或被抗体结合到β2糖蛋白-I或膜联蛋白V间接损害，后者通过保护合体滋养细胞和内皮细胞来保护细胞膜。基底膜受损后血小板可粘附其上并形成血栓。

（2）APA减少了蜕膜血管前列腺素E2的产生。减弱蛋白C或S活性和促进凝血酶原激活也可能是促成因素。

（3）APS并发症不能完全用血栓形成单独解释。与APS相关的凝血是由内在炎症的 "二次打击 "触发。特异性抗磷脂抗体

β2糖蛋白-I又称脂蛋白H，是一种与磷脂结合的蛋白。可在血小板内抑制凝血酶活性并防止血小板聚集。限制促凝物结合，从而防止凝血级联激活。针对这个糖蛋白的抗体将逆转其抗凝血活性并促进血栓形成。需要强调的是β2 糖蛋白-I在人体合体滋养细胞上高水平表达。

狼疮抗凝物（LAC）是一组针对磷脂结合蛋白的异质性抗体。该组抗体体外抗凝在体外诱导凝血酶原、部分凝血活酶和鲁塞尔蝰蛇毒素时间的延长。然而其在体内具有强大的血栓作用。

抗心磷脂抗体（ACAs）针对众多心磷脂中的一种。这种靶向磷脂主要在线粒体膜和血小板上表达。针对天然抗凝物的抗体一些抗磷脂抗体（APA）也针对天然抗凝血蛋白C和S。另一些是针对在合体滋养细胞高表达的抗凝血蛋白膜联蛋白V。2019年的ACOG指南中并不建议对这些抗体进行检测。APS的诊断是基于实验室和临床标准。

首先，两条临床标准，血管栓塞和特定妊娠期发病必须具备之一；实验室标准需具备高浓度ACA IgG和IgM或抗β2糖蛋白-I或LAC，且两次检测间隔12周。可根据阳性检测次数进一步分层诊断。

临床标准：

1. 产科： 3次以上的连续自发流产（ 10周）或 1次不明原因死胎（ 10周）或 34周严重子痫前期或因胎盘功能不全需要分娩

2. 血管病变： 1次的动、静脉或小血管栓塞事件实验室标准：狼疮抗凝物存在或中高浓度的ACA IgG和IgM或抗β2糖蛋白-I IgG和IgM*至少存在一个临床标准和一个实验室标准存在才能诊断

妊娠期血栓预防

由于研究的异质性，目前对APS的治疗推荐较为困惑和混乱。治疗主要是针对血栓预防。APA是免疫球蛋白，为IgG、M或A。针对磷脂（PL）的分别被称为GPL、MPL和APL。在检验过程中，报告为半定量磷脂结合单位水平，表示为阴性、弱阳性、中度阳性或强阳性。

1. 既往有血栓栓塞史的APA阳性患者在下次妊娠有复发风险。对此类患者，建议在整个妊娠过程以及产后6周内使用肝素预防性抗凝（ACOG, 2019a）。

2. 对于那些之前没有血栓栓塞史的，管理建议各不相同。一些可接受的方案包括产前密切观察，伴或不伴预防或中间剂量肝素，然后再进行某种形式的产后6周抗凝治疗。

3. 如果ACA呈现中或高度阳性或LAC阳性以及存在既往中、晚孕期无明确原因死胎史，这类患者应得到治疗。

妊娠期特殊治疗

1. 阿司匹林

（1）每天口服60至80mg，可阻止花生四烯酸转化为血栓素A2，同时保留了前列环素的产生。

（2）血栓素A2通常引起血小板聚集和血管收缩，而前列环素有相反作用。

（3）低剂量阿司匹林唯一的主要副作用是手术过程中小血管轻微出血风险。

（4）小剂量阿司匹林不能降低APA阳性但缺少完整APS综合征表现孕妇的不良妊娠结局。因此，只建议对SLE或APS患者使用阿司匹林。

2. 普通肝素皮下注射

（1）每12h为5000至10000U。有些学者倾向使用低分子量肝素，如40mg依诺肝素，每天一次。

（2）肝素治疗的基本原理是为了预防静脉和动脉血栓事件。肝素治疗也预防微循环中的血栓形成，包括蜕膜滋养细胞界面。

（3）肝素与β2糖蛋白-I结合，后者包被合体滋养细胞，阻断ACAs和抗β2糖蛋白-I抗体与之结合，这可能会防止细胞损伤。

3. 皮质类固醇

（1）一般不应用于原发性APS--即没有相关的结缔组织疾病。对于SLE或那些正在接受APS治疗并发展为SLE的患者来说，皮质类固醇治疗是其指征。

（2）在与SLE同时出现的继发性APS病例中，泼尼松应维持在最低有效水平，以防止复发。

4. IVIG治疗

（1）是有争议的，通常只用于明显疾病状态--包括灾难性抗磷脂综合症或肝素诱导的血小板减少症或两者兼有。

（2）用于当其他一线治疗方法失败，特别是存在子痫前期和胎儿生长受限时。IVIG剂量为0.4g/kg/d，持续5天-总剂量为2g/kg。每月重复一次，或每月单次剂量1g/kg。

（3）低剂量阿司匹林和低分子肝素基础上加入IVIG没有好处。

5. 羟氯喹作为免疫抑制剂，通常联合阿司匹林用于治疗SLE。这种治疗方案可能有利于降低血栓形成风险和改善APS患者的妊娠结局。

6. 他汀类药物因其对内皮的保护作用而被研究。在阿司匹林和低分子量肝素基础上加入低剂量普伐他汀改善了胎盘血流、子痫前期表现和妊娠结局。在推荐使用他汀类药物前需要更大规模试验进一步证实。