《科学》：打工T细胞需要休息！陈列平团队发现，CD8+ T细胞需要两个蛋白的共同作用维持休眠，否则会批量死亡丨科学大发现

最近，打工人多了一句口头禅：

不哭，不苦

端午节，辛勤工作（此处请扪心自问）的打工人终于迎来一次不用调休的小假期，得以休息。更好的消息是，下次放假是3个月后的中秋节耶！

很神奇，只要休息超过3天，奇点糕就会染上“假期综合征”。但不得不说，休息过后脑子确实会变得好使一点儿（也许吧，啊吧啊吧）。

而T细胞，这群免疫系统中不可或缺的打工人，在侦测到病原体或是肿瘤细胞之前，其实也需要休息，即休眠状态。在此期间，T细胞仍维持其功能，只是代谢不再活跃[1]。

近日，一篇发表在顶刊《科学》的文章表示，和人类打工人一样，这种适当的休息能给T细胞“续命”，对于T细胞的维持和存活至关重要。

来自美国耶鲁大学的陈列平教授团队发现，CD8+ T细胞上的跨膜蛋白CD8α，与髓系细胞上的配体蛋白PILRα互作后，能够维持CD8+ T细胞的休眠状态。如果在没有抗原刺激的情况下，CD8+ T细胞无法表达CD8α或是通路被阻断，则会恢复活性并大批死亡[2]。

论文首页截图

CD8+ T细胞是免疫系统中主要的效应细胞，面对入侵体内的病原体和肿瘤细胞丝毫不虚，杀伤力极强。

不过，即使再强悍的战士也需片刻休息来整顿自身状态。不管是在体内巡逻、寻找新入侵者的初始T细胞，还是蓄势待发、等到再次感染时迅速增殖的记忆T细胞，在接到杀伤指令之前，都会被强制进入休眠状态，降低活性[1]。

然而，究竟是谁在指挥CD8+ T细胞进入并维持休眠状态，目前还有很多谜团。

这次，正是在CD8+ T细胞上表达的CD8α蛋白引起了陈列平教授团队的注意。没想到，这CD8α不仅与CD8+ T细胞在胸腺中的发育相关[3]，还决定着T细胞的“假期”。

他们构建了一种小鼠模型，可以在不影响胸腺T细胞的前提下，使用药物（他莫昔芬）选择性地消除外周T细胞表面的CD8α。

结果发现，这会导致小鼠的记忆T细胞、初始T细胞表面活化标志物CD69、Fas表达上调，而与T细胞抗原提呈相关的标志物CD5、CD127、CD122表达下调，意味着T细胞在没有受到特异性抗原刺激的情况下就被激活、结束休眠。

没有了CD8α，CD8+ T细胞表面因子发生改变

另一方面，少了CD8α，小鼠血液、淋巴结、脾脏中的T细胞还会走向死亡。

与对照组相比，在使用药物消除CD8α的第34天，这些小鼠的记忆T细胞存活率下降30%-40%。其初始T细胞存活率也在使用药物的第36天时下降30%-40%，等到第55天时更是所剩无几，存活率减少达80%。

消除CD8α后，淋巴结中的记忆T细胞、初始T细胞减少

当然，这些T细胞到底是死透了还是跑到身体其它地方，研究者们也做了验证。

首先，在淋巴器官以外的部位，没有发现CD8α表达缺失的CD8+ T细胞。其次，T细胞在少了CD8α之后，细胞内的“自杀”蛋白——与程序性细胞死亡或凋亡紧密相关的蛋白酶Cleaved caspase-3表达量增加，再加上表达上调的Fas蛋白也是“自杀”通路中的一环，说明T细胞在缺失CD8α后可能发生程序性细胞死亡。

不仅如此，研究者们还从6000多个能够与CD8α结合的配体蛋白中，找到了那个参与调控T细胞休眠的配体——PILRα，一种广泛表达于髓系细胞（巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞）的跨膜蛋白。

genome scale receptor array技术，有没有小伙伴了解~

当使用靶向CD8α的单抗或是靶向PILRα的单抗，来阻断CD8α-PILRα的互作时，则会出现与CD8α缺失时相似的情况。CD8+ T细胞将持续“加无用班”、保持活性，无法进入休眠状态，并且死掉一大群。

值得注意的是，与CD8α不同，PILRα并不是CD8+ T细胞的“专属物”。所以，有没有可能，PILRα还与其它T细胞亚群的活性相关？

研究者们发现，使用单抗来“屏蔽”髓系细胞上的PILRα信号时，CD4+ T细胞并没有像CD8+ T细胞一样发生数量减少。但是，一系列研究表明，PILRα确实能够通过其它途径来参与调控T细胞的活性，未来会对PILRα与其它结合蛋白（如CD99）的互作进行进一步探索。

另外，阻断CD8α-PILRα通路也不会影响到胸腺中未成熟的T细胞发育或是阴性选择，只有成熟的初始T细胞或是记忆T细胞需要休眠，而且被打断休眠就会死亡。

9B12（PILRα单抗）不会影响胸腺中的“婴儿”T细胞

总体来说，陈列平教授团队为我们揭示了T细胞的重要生理过程。

他们发现，在没有抗原刺激的情况下，CD8+ T细胞表面的CD8α蛋白与髓系细胞表面的PILRα蛋白互作，能够保持CD8+ T细胞处于休眠状态。如果这条CD8α-PILRα信号通路被阻断，CD8+ T细胞则会停止休眠并大量死亡。

由于PILRα在各种类型的髓系细胞上广泛表达，CD8α又是在初始CD8+ T细胞和记忆CD8+T细胞上高度表达，这使得CD8+ T细胞在周围淋巴器官中执勤时充足的机会进入休眠，给自己放个假。

对于这项研究结果，陈列平教授表示，“人们随着年龄的增长，会渐渐失去初始T细胞和记忆 T 细胞，这也是老年人免疫力下降的原因之一。而T细胞无法正常保持休眠状态，也可能使得人们更易受感染或是患上癌症”。[4]

所以说，不要随便打断别人的假期？打断就会？

参考文献：

[1]Sun Y, et al. PILRα negatively regulates mouse inflammatory arthritis. J Immunol. 2014 Jul 15;193(2):860-70. doi: 10.4049/jimmunol.1400045. Epub 2014 Jun 16.

[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaz8658

[3]W. P. Fung-Leung, M. W. Schilham, A. Rahemtulla, T. M. Kündig, M. Vollenweider, J. Potter, W. van Ewijk, T. W. Mak, CD8 is needed for development of cytotoxic T cells but not helper T cells. Cell65, 443–449 (1991).

[4]https://news.yale.edu/2022/05/27/t-cell-warriors-need-their-r-r

本文作者 | 张艾迪