《自然·癌症》：低蛋白，高免疫！中国科学家揭示，低蛋白饮食可通过肠道菌群重塑抗胰腺癌免疫，增效PD-1抑制剂

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胰腺导管腺癌（PDAC）素有“免疫冷肿瘤”之称，其高度免疫抑制的肿瘤微环境，使PD-1等免疫检查点抑制剂往往难以发挥作用。如何重新激活这片沉寂的免疫微环境，是改善胰腺癌免疫治疗的重要方向。

今日，上海复旦大学附属中山医院董玲、沈锡中与华东师范大学医学与健康研究院胡小明团队合作发表在《自然·癌症》杂志上的最新论文表明，低蛋白饮食可通过富集肠道菌Blautia coccoides（B. coccoides），提高其代谢产物UDP-半乳糖水平，进而激活肿瘤相关巨噬细胞的P2Y14R-STAT1信号通路，促使其向抗肿瘤表型重编程，重塑PDAC的免疫微环境。低蛋白饮食或直接补充该菌种，均可增强PD-1抑制剂在胰腺癌小鼠中的疗效。

既往研究已经提示，低蛋白或氨基酸限制饮食不仅会改变营养供给，还可能激活抗肿瘤免疫。不过，低蛋白饮食在PDAC中如何影响抗肿瘤免疫，以及肠道菌群是否参与其中，仍缺乏清晰的机制解释。

在这项研究中，研究者给胰腺癌小鼠分别饲喂了三种等热量饮食，其蛋白质含量依次降低12.5%、25%和50%。结果发现，三种低蛋白饮食均能抑制肿瘤生长，其中降低25%蛋白质的饮食起效更早、抑瘤作用也更加稳定，因此被用于后续研究。

值得注意的是，低蛋白饮食并未明显降低肿瘤细胞的增殖指标，也未显著抑制mTOR-AKT通路，肿瘤组织内更未出现普遍的氨基酸耗竭。而转录组分析则显示，低蛋白饮食下的肿瘤中T细胞激活、抗原呈递等免疫相关程序明显增强，提示其作用并非通过直接抑制肿瘤细胞生长，而更可能源于对肿瘤免疫微环境的重塑。

这一猜想在后续实验中得到证实。在免疫缺陷小鼠中，低蛋白饮食不再具有抑瘤效果；而在免疫完整小鼠中，低蛋白饮食后的肿瘤内巨噬细胞和CD8⁺T细胞均呈现免疫活化特征。清除其中任一细胞群体，低蛋白饮食的抑瘤效应即基本消失，说明低蛋白饮食依赖巨噬细胞与CD8⁺T细胞的协同作用来发挥抗肿瘤功能。

机制研究表明，低蛋白饮食通过重塑肠道菌群来支援抗肿瘤免疫。

具体来看，低蛋白饮食会促使肠道里B. coccoides菌种富集，该菌能够利用D-半乳糖合成UDP-半乳糖；增加的UDP-半乳糖经循环进入肿瘤后，通过激活巨噬细胞表面的P2Y14R受体增强其STAT1的表达和磷酸化，导致STAT1信号通路上调，推动肿瘤相关巨噬细胞向免疫刺激性状态重编程，进而增强CD8⁺T细胞的抗肿瘤效应。

这一免疫重塑给PD-1阻断疗法创造了机会。单独使用PD-1抑制剂对KPC细胞原位移植瘤小鼠模型几乎没有明显抑瘤效果，但与低蛋白饮食联合后，肿瘤负荷明显下降，CD8⁺T细胞功能增强，小鼠生存期延长。同样，单独补充活菌B. coccoides或口服UDP-半乳糖也能显著抑制肿瘤生长，且与PD-1抑制剂联用均表现出明确的协同增效。

最后，研究者分析了60例未经治疗的PDAC患者样本。结果显示，晚期患者粪便中的B. coccoides和血清UDP-半乳糖水平均低于早期患者，且高丰度B. coccoides和高浓度UDP-半乳糖水平均与更好的生存结局相关。

总体来看，这项研究进一步说明，饮食干预可通过肠道菌群及其代谢产物重塑肿瘤免疫微环境，为胰腺癌这类免疫治疗响应欠佳的肿瘤提供了新的干预思路。通过简单的饮食调整或补充特定益生菌/代谢物，或可成为提升现有免疫疗法有效性的安全、经济且可行的辅助策略。

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参考文献：

Chen, Y., Nian, F., Wu, S. et al. Low-protein diet enhances antitumor immunity in pancreatic cancer through microbiota-derived UDP-galactose. Nat Cancer (2026). https://doi.org/10.1038/s43018-026-01222-2

本文作者丨张艾迪