《细胞》：科学家发现，纹状体是自闭症谱系障碍分子机制的汇聚点

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自闭症谱系障碍（ASD）的基因组研究发现，新生基因破坏性变异存在于相当一部分患者中，其中16p11.2区段的重复性缺失是最常见的遗传风险因素之一。既往对患者脑组织的分子研究大多集中在皮层，而影像学和动物实验都显示，壳核及皮质-纹状体环路的异常与重复刻板行为和社交缺陷有关。

不过，这些改变背后的细胞和分子机制尚不清楚。

在今天的《细胞》杂志上，加州大学旧金山分校和牛津大学的研究团队发表了最新研究成果[1]。

他们首先在一个16p11.2缺失的小鼠模型中发现，无论是神经祖细胞后代的分布和去向，还是差异表达基因的数量，最突出的都不是皮层，而是纹状体，其中表达多巴胺D1受体和D2受体的棘状投射神经元（SPN）变化最为明显，尤其是D1型。

在突变小鼠中这两类神经元的克隆数都增加，相应细胞簇中的差异表达基因数量也位居各脑区前列，突触相关通路的改变同样以纹状体最为明显。

对ASD患者和典型神经发育对照的死后壳核组织的单细胞核多组学分析显示，差异表达基因并没有平均分布在各类细胞中，也是集中在一类表达D1受体、位于纹状体小体区的SPN，涉及突触囊泡循环、神经递质传递以及氧化磷酸化和ATP代谢，以下调为主，提示这类神经元的突触效能与能量供应同时减弱。

与此同时，星形胶质细胞中支持突触的程序减弱，少突胶质细胞的髓鞘相关程序也发生改变。

为了独立验证这些转录改变，研究人员在患者死后壳核切片上对线粒体相关基因进行了RNAscope定量，证实它们在D1型SPN中减少。

机制研究表明，这些差异表达主要由增强子而非启动子层面的改变驱动，相关开放区域更多位于远离基因的远端，其中早期生长反应（EGR）家族转录因子的结合序列显著富集。

基因调控网络分析显示出了一个以EGR1、EGR3和EGR4为核心的回路，其上游是同样下调的神经发育障碍风险基因FOXG1，下游靶基因覆盖突触组织、细胞骨架重塑和线粒体功能，共同构成把神经活动与突触、代谢程序耦合起来的调控枢纽。

随后，研究人员利用CRISPR在人诱导性多能干细胞（iPSC）中分别敲除EGR1和EGR3，再分化为纹状体类器官，所引发的转录改变与患者壳核SPN中的变化明显重叠，为这一调控轴提供了因果层面的支持。不过，类器官只是部分重现了患者组织的转录表型。

此外，把多种精神疾病的全基因组关联研究结果与壳核的开放染色质区域相对照后发现，SPN不仅富集ASD的遗传因素，也富集精神分裂症、双相障碍和注意缺陷多动障碍的遗传因素，提示不同疾病之间可能共享纹状体的调控脆弱性。

值得注意的是，在16p11.2缺失小鼠中并没有观察到EGR3相关网络的改变，提示这一调控轴的异常可能出现在更晚的发育阶段，或具有人类特异性。

综上所述，这项研究将发育谱系动态、细胞类型特异性的转录失调和增强子重塑联系起来，揭示纹状体、特别是D1型纹小体SPN是自闭症分子改变的汇聚点，而EGR1和EGR3构成耦合神经活动与突触、代谢程序的关键枢纽。

研究把自闭症的机制研究从大脑皮层拓展到皮层下结构，并提供了一份可复用的人壳核单核多组学资源。未来还需要在更多独立队列中验证，并结合电生理和代谢测量，确定这些改变在发育中何时出现、是否真正影响皮质-纹状体环路的功能。

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参考文献：

[1] Yuan G, Suresh V, Wigdor E M, et al. Disruption of cell-type-specific molecular programs of striatal spiny projection neurons in autism[J]. Cell, 2026, 189: 7528-7549. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.10.027

本文作者丨应雨妍