《自然》：别被“早期”骗了！科学家发现，几乎所有肠癌，在早期就获得了转移潜力

*仅供医学专业人士阅读参考

我还记得早在2019年，来自斯坦福大学医学院的研究人员就发现：

[1]。

虽然借助于遗传学工具，科学家可以推测转移性肠癌扩散的可能时间；但是，科学家对于癌症进程中，转移能力首次出现的时间和机制却仍知之甚少。

今天，由荷兰乌得勒支大学医学中心‌Hugo J. G. Snippert领衔的研究团队，在《自然》杂志发表一篇重要研究论文[2]，初步回答了上述问题。

他们基于肠癌患者临床样本发现，与转移相关的癌胚细胞状态在肠癌最早期阶段就已出现，与侵袭前沿的形成同步；只要能实现免疫逃逸，它们就可以转移走了。他们还发现，癌胚细胞状态不是基因突变驱动的，而是滋养细胞样癌症相关成纤维细胞（CAF）诱导的。

研究人员认为，这一发现挑战了转移是癌症晚期事件的传统认知，为开发针对结直肠癌早期干预和预防转移的疗法提供了全新的理论依据。

研究一开始，他们先对19例T1期原发肠癌样本开展了空间转录组学分析，发现侵袭前沿的肿瘤细胞高表达与再生和胎儿细胞状态相关的标志物（癌胚细胞状态）；尽管其中半数为非转移性癌，大多数T1期肿瘤的侵袭前沿仍可检测到与高复发风险相关的信号特征，这些特征之前是在晚期肠癌中发现的。

在早期肠癌的肿瘤细胞中发现转移相关转录程序，让Snippert团队成员很吃惊。为了证实这一发现，他们又分析了232例T1期肠癌样本数据，结果同样发现几乎所有样本的侵袭前沿，均存在转移相关转录程序。

不过，他们在分析这些患者的生存数据之后发现，早期存在转移相关转录程序，并不代表就一定发生了转移。在对比非转移性（T1N0M0）和转移性T1期肠癌（T1N1M0和T1N0M1）的样本数据之后，他们发现转移性早期肠癌的侵袭前沿存在免疫相关表达程序下调。这暗示，获得转移能力的癌细胞要想实现转移，先得实现免疫逃逸。

接下来的问题是：早期肠癌的转移性表型是如何得来的呢？

全基因组测序数据显示，这种表型不是基因变异驱动的。

如果不是内因，那就是外因了。

于是，Snippert团队将注意力转向了肿瘤微环境。成纤维细胞很快就被发现了，尤其是一种滋养细胞样癌症相关成纤维细胞（CAF），它仅存在于侵袭前沿，且与癌胚细胞状态高度共定位。围绕患者的生存数据还显示，这种类型CAF的存在与患者预后较差相关。

要知道，正常情况下，滋养细胞样CAF应该是位于干细胞附近，支持干细胞功能的。不难推知，在早期肠癌中，滋养细胞样CAF被“劫持”了。后续的机制研究发现，滋养细胞样CAF分泌的TGF-β和前列腺素是驱动癌胚细胞状态的核心因子。

在研究的最后，研究人员对11例跨越恶性转化关键时间点的T1期肿瘤样本，进行了单细胞空间转录组学分析，共分析了约125万个细胞。他们发现在侵袭前沿尚未形成的时候，瘤内没有癌胚细胞状态，也没有滋养细胞样CAF；在侵袭刚开始的时候，滋养细胞样CAF率先出现，随即伴随癌胚细胞状态（二者几乎同时出现）；等侵袭前沿完全建立之后，两者均大量出现。

总的来说，这项研究成果带来了一个重要认知转变：转移相关的细胞表型并非在晚期才出现，而是在癌症最初突破黏膜肌层的那一刻，就由微环境中的特定成纤维细胞通过TGF-β和前列腺素信号诱导产生。这不仅深化了我们对结直肠癌演化的理解，也为超早期干预转移提供了全新的理论依据。

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参考文献：

[1].Hu Z, Ding J, Ma Z, et al. Quantitative evidence for early metastatic seeding in colorectal cancer[J]. Nature genetics, 2019, 51(7): 1113-1122. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0423-x

[2].Buissant des Amorie, J.R., Hageman, J.H., Brunner, S.R. et al. Emergence of oncofetal plasticity is ubiquitous in early colorectal cancers. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10344-7

本文作者丨BioTalker