王军奎教授团队最新研究有望揭晓动脉粥样硬化的新疗法

编者按

在第73届美国心脏病学会科学年会（ACC.24）上，陕西省人民医院王军奎教授团队的最新研究对动脉粥样硬化的机制及可能的作用靶点进行了探讨。本刊特邀研究团队分享其最新成果，与您一起聆听ACC中国之声！

陕西省人民医院：王西强 刘仲伟 祝领 王军奎

一、T2DM患者血清棕榈酸升高及其通过Dll4和Notch信号通路与动脉粥样硬化斑块脆弱性的相关性[1]

（Elevated Serum Palmitic Acid in T2DM Patients and Its association with Atherosclerotic Plaque Vulnerability through Dll4 and Notch Signaling Pathways）

研究结论：血清棕榈酸升高和巨噬细胞表达的delta样配体4（Dll4）在加剧2型糖尿病（T2DM）患者斑块脆弱性中起关键作用。针对Dll4或TLR4/ERK/FOXC2途径的干预措施可能作为减轻这些患者心血管风险的有希望的治疗策略。

研究背景

T2DM患者对动脉粥样硬化斑块的易感性增加，可能与脂肪酸代谢紊乱有关。理解这些机制可能为治疗提供新见解。

研究方法

采用代谢组学方法评估血清棕榈酸与斑块脆弱性之间的相关性，并通过动物实验验证上述关联，同时评估棕榈酸对斑块特征和巨噬细胞行为的影响，旨在探索TLR4/ERK/FOXC2途径在巨噬细胞中上调Dll4及其与血管平滑肌细胞（VSMCs）相互作用对衰老的影响。使用特异性Dll4敲除的巨噬细胞模型评估斑块稳定性的变化。

研究结果

研究发现血清棕榈酸与斑块稳定性之间存在显著的反比关系。棕榈酸在小鼠中导致斑块脆弱性增加，并推动巨噬细胞极化向促炎M1型表型。这种转变导致Dll4上调，进而通过Notch/HES1/SIRT1/P21途径触发VSMC衰老，减少胶原合成。在巨噬细胞中敲除Dll4与斑块稳定性改善和VSMCs中Notch激活减少相关。

二、双靶向脂质体传递系统用于斑块巨噬细胞Dll4抑制：治疗动脉粥样硬化的新方法[2]

（Dual-Targeted Liposomal Delivery System for plaque macrophage Dll4 Suppression: A Novel Approach to Atherosclerosis Treatment）

研究结论：利用RNA干扰技术与纳米技术创新出的靶向传递系统在治疗动脉粥样硬化的治疗中表现出良好的性能。此外，该系统还有很好的的安全性和药代动力学特性，为动脉粥样硬化的治疗提供了先进的治疗策略。

研究背景

动脉粥样硬化是一种以动脉壁内慢性炎症为特征的状况，对心血管健康构成重大威胁。Dll4通过触发VSMCs表型转换在调节动脉粥样硬化进展中发挥作用，以此为治疗靶点的策略是值得探索的。

研究方法

该研究设计了一种双靶向脂质体传递系统，用于封装针对Dll4的siRNA，旨在明确传递至动脉粥样硬化斑块中的促炎症M1型巨噬细胞，重点在于通过脂质体传递系统确保siRNA的增强稳定性和特异性。此外，还严格评估了该传递系统的安全性概况和药代动力学特征。

研究结果

该系统展示了有效的Dll4抑制作用，初步观察表明其可能延缓斑块发展。评估表明，双靶向脂质体系统具有最小的非靶向效应、最佳的生物分布，并且表现出良好的生物安全性。

三、5-氮胞苷修饰CD4+T细胞进入Treg作为动脉粥样硬化的细胞疗法[3]

（Epigenetically modifying of CD4+T cell into Treg by 5-Azacytidine as cellular therapeutics for the treatment of atherosclerosis）

研究结论：甲基转移酶抑制剂（Aza）可通过抑制Dnmt1有效诱导CD4+ T细胞分化为功能性Tregs。将Aza-iTregs移植到小鼠体内证明了其有效抑制动脉粥样硬化的能力。本研究为Aza在控制动脉粥样硬化方面的治疗潜力提供了一个全新的视角。利用Aza诱导的表观遗传调控特异性靶向Tregs可能会改善动脉粥样硬化患者的临床疗效。

研究结果

在体外，用Aza诱导CD4+ T细胞产生Tregs（iTregs），然后静脉注射iTregs治疗动脉粥样硬化。研究表明，Aza-iTreg的静脉注射能显著增加ApoE-/-小鼠的外周血Treg细胞，抑制炎症，减轻动脉粥样硬化（图1）。此外，该研究还观察到Aza- iTregs转移后，ApoE-/- 小鼠脾脏中Forkhead box P3（Foxp3）-TSDR区明显去甲基化，CD4+ T 细胞中 Foxp3 表达上调。此外，Aza 通过 DNA 甲基转移酶 1（Dnmt1）介导了 Foxp3-TSDR 去甲基化和 Foxp3 表达上调，诱导CD4+ T 细胞形成 Tregs。相反，在CD4+ T细胞中过表达Dnmt1可减轻Aza诱导的Foxp3-TSDR去甲基化和Foxp3表达上调。

图1. Aza-iTreg 的适应性转移可减少ApoE-/- 小鼠的动脉粥样硬化

总结

血清棕榈酸升高和巨噬细胞表达的Dll4在加剧T2DM患者斑块脆弱性中起关键作用。针对Dll4或TLR4/ERK/FOXC2途径的干预措施可能作为减轻这些患者心血管风险的潜在治疗策略。利用RNA干扰技术与纳米技术创新出的靶向传递系统为动脉粥样硬化的治疗提供了先进的治疗策略。同时动物实验显示，Aza在控制动脉粥样硬化方面提供了一个全新的视角，利用Aza诱导的表观遗传调控特异性靶向Tregs可能会改善动脉粥样硬化患者的临床疗效。目前这些可能的治疗方案处于早期探索阶段，仍需进一步研究验证。

专家简介

王军奎 教授

陕西省人民医院

陕西省人民医院心血管病院副院长，心内一科主任，医学博士、主任医师，教授，硕士研究生导师，中国医师协会高血压分会委员，中国医师协会心力衰竭分会委员，国家心力衰竭专家委员会委员、陕西省心血管病学会常委、陕西省心脏起博与心脏电生理学会常委，主要从事于冠心病，心律失常的介入治疗，近年来带领团队连续获得了多项国家自然科学基金资助，在代谢综合症的基础及临床方面进行了持续深入的研究。

刘仲伟 副主任医师

陕西省人民医院

副主任医师，医学博士，美国哈佛医学院（HMS）博士后，西安交通大学博士后，任陕西省人民医院心内一科副主任、九三学社陕西省委科技委员会副主任、陕西省医师协会高血压分会委员、陕西省医师协会血管外科分会委员。入选陕西省中青年科技领军人才，陕西省科技新星。专精冠心病、高血压、心力衰竭、外周血管疾病等疾病的诊治，擅长复杂高危冠心病介入治疗、外周动静脉介入治疗以及心脏起搏器植入。主持国家自然科学基金等多项课题的研究工作。以第一及通讯作者发表SCI学术40余篇，个人H因子20分，部分论文刊登在《Nature Communications》以及《Metabolism》等国际知名期刊。带领的科研团队入选"三秦青年科创先进团队"、"中医药双链融合中青年创新团

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（来源：《国际循环》编辑部）