我国科学家闫建斌领衔，抗癌明星药紫杉醇生物合成研究迎突破

南都讯 记者陈杏花 通讯员马昕怡“我病了三年，4万块钱一瓶的药我吃了三年，房子吃没了，家人被我吃垮了。”电影《我不是药神》中的这段话让人感慨。而吃不起的“天价救命药”背后，是欧美制药企业对于专利技术的垄断。如何让更多患者能够吃上“更便宜、更有效”的救命药？自主研发是关键。

为解决“明星抗癌药”紫杉醇生物合成的卡脖子难题，打破国外技术垄断，中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）联合北京大学、清华大学等国内外六家单位开展技术攻关，在国际上率先实现了紫杉醇的生物合成，有望解决“明星抗癌药”紫杉醇供应不足的问题。

1月26日，中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）与国内外多家单位合作，鉴定得到紫杉醇生物合成途径的关键缺失酶，揭示了植物细胞催化氧杂环丁烷结构形成的全新机制，建立了迄今为止最短的紫杉醇生物合成途径。相关研究成果于北京时间2024年1月26日凌晨3时发表在国际顶级学术期刊《科学（Science）》上。

被誉为“明星抗癌药”，天然紫杉醇取自珍稀植物红豆杉

据闫建斌研究员介绍，紫杉醇是世界著名的植物抗癌天然产物药物，因其药效显著和用途广泛，被誉为“明星抗癌药”，广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大肠癌等多种癌症的临床治疗。然而，天然紫杉醇产量稀缺且来源单一，仅能从珍稀濒危裸子植物红豆杉中提取。但红豆杉生长速度缓慢，极为稀少，素有“植物大熊猫”之称。不仅如此，紫杉醇在红豆杉植物中的含量极低，数千棵红豆杉才可能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治疗一位卵巢癌患者至少需要几十克紫杉醇。

为此，各国科学家都在寻找一种可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，然而，由于紫杉醇生物合成途径高度复杂，半个世纪以来，该通路依然未被完全解析。

如何不依赖红豆杉，实现紫杉醇的生物合成？自上世纪80年代起，科学家便开始寻找一种可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，1990年，美国率先研发出一条紫杉醇半合成路线，并迅速投入商业化生产，在此后的30余年内，全球上百个科研团队相继投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能实现突破。经过多年的探索，基因组所（省实验室深圳分中心）研究团队领衔解决了这一世界级难题，找到了一条无需消耗天然红豆杉资源、不依赖土壤种植的绿色可持续生产方法。

解决“卡脖子”难题，我国紫杉醇的生物合成研究领先全球

据介绍，紫杉醇的生物合成途径高度复杂，涉及羟化、酰化、环氧化等多个生化反应和19个合成关键酶。想要实现紫杉醇在异源系统中的生物合成，需要突破找到紫杉醇关键生物合成酶、解析关键合成酶的催化机制、以及通过酶的组合实现异源重建生物合成路线三个难点。

该研究综合利用基因组学、代谢组学、生物化学、分子生物学、化学生物学、合成生物学等技术手段，对多个紫杉醇生物合成关键候选基因进行筛选，成功发现了紫杉烷氧杂环丁烷合酶和紫杉烷碳9位氧化酶，并进一步解析了植物中氧杂环丁烷结构形成的催化机制，改变了环氧化物是生成氧杂环丁烷的先决条件的传统认知。在此基础上，科研人员通过人工异源合成途径构建策略，利用植物底盘实现了合成路线的人工重构，成功在植物底盘中以9个关键合成酶生成了紫杉醇工业化生产前体巴卡亭III。

该研究标志着我国在紫杉醇合成生物学理论和技术上站在了世界领先地位，相关研究成果已申请或获得多项专利，为我国紫杉醇绿色制造产业化铺平了道路。中国科学院院士赵国屏评价道：“闫建斌研究员领衔完成的这一研究成果结束了阐明紫杉醇生物合成途径的漫长研究历史，标志着在天然化合物生物合成途径解析以及人工底盘通路重构方面的教科书式的突破；也生动代表着我国一批中青年科学家，在合成生物学领域探索奋斗近二十年所达到的里程碑式新高度。相信只要在‘会聚研究’方向上继续辛勤耕耘、协同攻关，我们一定能取得对生命本质的新认识，开拓合成生物制造的新前景。”

中国科学院院士邓子新评价道：“闫建斌课题组及合作者们继率先绘制完成国际首张南方红豆杉基因组图谱之后，进一步破解了长期以来紫杉醇生物合成途径的‘卡脖子’难题，鉴定了最具挑战的未知合成酶，实现了紫杉醇关键生产前体合成路线的人工重构。该研究实现了紫杉醇合成生物学领域的引领性原创成果重大突破，为实现我国紫杉醇生物智造的自立自强奠定了坚实基础，具有里程碑意义。”

目前，该研究得到了国家重点研发计划和中国农业科学院科技创新工程等项目的支持。中国农业科学院深圳农业基因组研究所主持工作的副所长王桂荣表示，基因组所将加快推动前沿基础研究和技术攻关成果实现产业化应用，助力紫杉醇的大规模生物制造产业实现转型升级。快推动前沿基础研究和技术攻关成果实现产业化，助力紫杉醇的大规模生物制造产业实现转型升级。