理想·现实·坚守 科技导报

北京时间10月2日下午5点45分许，2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家Katalin Karikó及Drew Weissman 获奖，以表彰他们“发现了核苷基修饰，从而开发出了有效的抗COVID-19 mRNA疫苗”。

mRNA（messenger RNA，信使核糖核酸）疫苗属于核酸疫苗，是在第1代减毒活疫苗或灭活疫苗和第2代亚单位疫苗或重组蛋白疫苗的基础上，发展起来的第3代疫苗。核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因（DNA或RNA）直接导入到宿主细胞内，通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答以达到预防和治疗疾病的目的。

mRNA疫苗的关键技术（利用假尿苷修饰mRNA的技术）突破者，宾夕法尼亚大学（简称宾大）兼职教授、BioNTech高级副总裁卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和宾大佩雷尔曼医学院教授、传染病科主任、疫苗研究专家德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），于2021年荣获了匈牙利最高科学奖—塞切尼奖，以及被誉为通往诺贝尔生理学或医学奖宽阔廊道的罗森斯蒂尔奖。卡里科本人也因为对mRNA研究及其在疫苗和药物中的应用做出重大贡献，被授予瑞士科学院制药领域最高科学奖赖希施泰因奖章。

美好的设想，理想的开端

20世纪50年代，随着DNA双螺旋结构的发现，分子生物学迎来了发展的新阶段。

1961年，雅克·莫诺（Jacques Monod）和弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）提出了mRNA假说，即细胞内存在一种可以将遗传信息从细胞核转移到细胞质中，使得蛋白质合成中心—核糖体可以合成不同蛋白质的非特异性成分，这一成分充当了信使的作用，因此被命名为信使核糖核酸，即mRNA。后续研究证明，mRNA具有代谢活跃、半衰期短的特点。雅各布、悉尼·布伦纳（Sydney Brenner）和马修·梅瑟生（Mat-thew Meselson）的实验证明了这一点。研究人员希望能对mRNA进行人工修饰再应用，进而在概念上产生其他应用的可能。

1973年，18岁的卡里科考入匈牙利名校塞格德大学，在一次讲座上，她了解到了mRNA，对这种神奇的分子产生了浓厚的兴趣。1978年从塞格德大学毕业后，她又带着匈牙利科学院的奖学金来到塞格德生物研究中心（简称BRC）核苷酸化学实验室跟随简诺·托马斯（Jenő Tomasz）继续博士学业，在这里，她开始研究RNA的抗病毒活性，并尝试利用虫草素（cordycepin）对RNA进行修饰。

1982年，卡里科博士毕业，继续留在BRC从事博士后工作，致力于开发用于治疗人类疾病的特定RNA分子。《Nature》新闻特写板块曾对mRNA疫苗关键性技术节点的发展沿革做过梳理（图 1），40余年里，相关的基础研究持续进行，但受制于mRNA在人体内效率低下和容易激发机体先天免疫系统等的问题，mRNA的应用前景难以实现，mRNA的基础研究仍是鲜受学界问津、少有资金支持。

图1 mRNA疫苗关键性技术节点发展沿革

现实的困境，不懈的坚持

卡里科最早关注的是RNA的治疗潜力。她在实验中使用虫草素修饰RNA，希望将RNA输送到细胞中，最终开发出抗病毒化合物。1985年卡里科申请到了美国天普大学博士后，在此期间，卡里科参与了利用双链RNA（dsRNA）治疗艾滋病、血液病和慢性疲劳患者的临床试验；1988年又前往健康科学统一服务大学工作，在那里初步接触了免疫学技术。

1989年，她来到宾大医学院心脏病学专家埃利奥特·巴纳森（Elliot Barnathan）的实验室。她和巴纳森计划将mRNA插入细胞中，以此诱导细胞产生出新的蛋白质，当伽马计数器追踪到新蛋白质的放射性分子时，他们意识到mRNA可以用来指导任何细胞产生任何蛋白质。在很长一段时间内，mRNA疗法由于mRNA的不稳定性、高天然免疫原性和在人体内传递低效性等问题，仅在实验室研究阶段就困难重重，又因为后续的研究没有达到预期的成果，mRNA疗法研究未能获得足够的投资，其应用研究也步履艰难。

巴纳森博士在接受生物技术公司的职位后离开了宾大，卡里科失去了实验室的环境和资金的支持，虽然很快她又和大卫·兰格（David Langer）合作，尝试利用mRNA让血管中的细胞制造一氧化氮来治疗脑部手术后的中风，但几次实验都以失败告终，兰格离开宾大，卡里科再次失去了实验室和资金来源。

1995年卡里科因为没有资金购买期刊，而不得不以复印论文的形式搜集科研工作中的所需的资料。正是在复印机前，卡里科遇到了科研生涯中最重要的合作伙伴，宾大的医学教授、免疫学家德鲁·魏斯曼（图2）

图2 德鲁·魏斯曼（左）与卡塔琳·卡里科（右）

命运的相遇，投契的合作

魏斯曼致力于艾滋病病毒疫苗的研发。1997年，魏斯曼加入宾大，结识了卡里科。卡里科自此开启了mRNA疫苗领域的研究历程。mRNA疫苗的研发，首先要解决mRNA在体内效率低下和容易激发机体先天免疫系统的问题。在随后的研究中，卡里科和魏斯曼通过实验证明了mRNA的结构特征是先天免疫系统Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）反应的主要原因；再然后，要解决的就是用什么修饰mRNA结构的问题。卡里科和魏斯曼通过对比人体体内自然产生的tRNA和人工设计的IVT mRNA，发现前者存在着被称为假尿苷（pseudouridine）的分子，它具有显著降低RNA对免疫系统刺激性的功能。将假尿苷整合到mRNA中，经过修饰后的mRNA就可以免受免疫系统的攻击，从而在进入目标细胞后保持更持久的活性，并相应地产生抗原或其他对抗、治疗疾病的蛋白质。2005年，这项突破性研究成果正式发表。卡里科和魏斯曼的研究关键在于提高了mRNA的稳定性，同时减少了炎症，为进一步利用改良的mRNA开发各种潜在的疫苗奠定了基础。

2006年，卡里科和魏斯曼申请了mRNA的相关专利—含修饰核苷酸的mRNA制备及应用，并成立了RNARx的生物技术公司，但最终因多种原因公司于2013年倒闭。同年卡里科加入BioNTech。

疫情的考验，坚守的收获

BioNTech由来自德国的土耳其夫妇乌古尔·萨欣（Ugur Sahin）和奥兹朗·图雷利（Oezlem Tuereci）于2008年成立。卡里科、魏斯曼和宾大医学系的同事诺伯特·帕迪（Norbert Pardi）等发现，用脂质纳米颗粒包裹mRNA，可防止其被RNA酶过快降解并促使它们顺利进入细胞。在一个针对流感病毒的mRNA疫苗开发项目中，他们使用了该项技术。

2020年初，新冠肺炎暴发，当年1月10日，中国疾病预防控制中心张永振研究团队在病毒学网站公布了新型冠状病毒全基因组序列。萨欣基于已有研究认为，用在抗癌症药物的核糖核酸研究也能应用在病毒疫苗的研发工作上面，很快开展新冠病毒疫苗的研究工作，与美国医药巨头辉瑞公司（Pfizer Inc.）和上海复星医药（集团）股份有限公司达成合作；2020年8月23日，辉瑞与BioNTech合作研发的新冠疫苗BNT162b2获得美国食品药品监督管理局的审批；Ⅲ期临床结果显示，该疫苗有效率超过90％（最终数据显示有效率可达95％）。

随着新冠mRNA疫苗在临床上的结果逐渐显现，越来越多的人关注mRNA疫苗及其主要研究人员。正是研究人员在科研工作上的扎实积累，使BioNTech公司能迅速捕捉到mRNA疫苗在抵御新冠疫情上的可能性，最终使得新冠mRNA疫苗成为人类广泛接种的第1种mRNA疫苗开创了mRNA疫苗的先河。

结 论

作为mRNA疫苗先驱者的卡里科，在过去40多年的研究生涯里都是“无名之辈”，其40多年如一日的坚持令人敬佩。本次mRNA疫苗的研发与应用案例，再一次引发了我们对基础研究深远意义的思考。

持之以恒导向最终成功

1955年，卡里科出生于匈牙利东部小镇小新萨拉什，儿时所见父亲宰杀牲畜的记忆，成为她对生物机体的最初感知。在小学和中学阶段遇到的生化老师，是卡里科生物科研生涯的启蒙人，直接影响到了她大学的专业选择和后来的学术生涯。在大学阶段，卡里科对mRNA研究产生兴趣并对其发展潜力深信不疑，从此踏上了漫长而又孤独的mRNA疗法科研之路。

在研究生涯的大多数时间里，卡里科的个人收入低，科研经费不充足，由于在很难得到科研成果的冷门领域内持续耕耘，她屡次被相关机构质疑，甚至降职降薪。但这些困苦的经历没有让她泄气，对她来说，能继续研究自己热爱且坚信的科研方向，在其中获得的快乐和成就感便是对现实生活最好的慰藉。

卡里科说：“我更像是一个基础科学家，但我一直想做点什么来帮助患者。我（最初）没有考虑疫苗或传染病的，我一直在考虑开发用于治疗的mRNA。我希望，既然（社会现在）对这项研究有如此多的兴趣，那么可以继续开发和测试这种mRNA疫苗技术来预防和治疗其他疾病。”她的研究切实地实现了巨大的社会和经济效益，并向学界和社会证明了mRNA疫苗技术的发展潜力，为预防传染性疾病和肿瘤的研究奠定了坚实的基础。

对学术怀有不变的热情，对研究抱有坚定的信心，是卡里科几十年如一日里不变的坚持，如果没有她的坚守，mRNA疫苗的制备与安全应用很可能只是理论上的“空中楼阁”，而无法最后发展成为一项能够抵御新冠病毒风暴的技术，也不会展现更长远的发展潜力。

基础研究涌现源头创新

基础研究是整个科学体系的源头，是所有技术问题的总机关，卡里科的研究生涯启发我们应该对基础研究给予更大的重视。

2003年的SARS冠状病毒和2006年的中东呼吸综合征冠状病毒，两场冠状病毒疫情控制速度快、持续时间短、应用研究的热点消失迅速，但仍有王年爽等坚持对刺突蛋白进行持续地基础性研究。他们在当时开发出的稳定S蛋白的S-2P方法，即把2个辅氨酸叠加之后提升刺突蛋白的稳定性的方法，被应用到了新冠病毒的研究中，为新冠mRNA疫苗的开发做出了巨大贡献。

重大的科学发现总是少数人打破旧的框架、提出新的概念、建立新的理论。但是，另辟蹊径、独树一格的源头创新研究却时常因为不能得到应有的支持而夭折，导致基础研究中难以涌现出源头创新。卡里科与王年爽从事的研究，曾经都属于冷门的基础研究，但最终他们的研究成果都体现出巨大的科学和社会价值，这充分说明基础研究是具有前瞻性的、属于未来的研究；同时我们不得不承认，低产出、高失误率，这是不少科学研究人员不愿意从事冷门基础研究的现实问题。若能组织专门的前瞻性基础研究团队，并对其科研成果采取更灵活的评价方式，将对新技术的开发具有深远意义。

论文作者：陈彪，朱玥玮，付小航，蒙柳汶，狄雨萌，吴又进

作者简介：陈彪，中国科学技术大学科技史与科技考古系，副教授，研究方向为科技史、科技考古；吴又进（通信作者），中国科学技术大学科技史与科技考古系，副研究员，研究方向为科技史、 科技考古。

论文全文发表于《科技导报》2022年第16期，本文有删减，欢迎订阅查看。