南开大学孙亚民：奥密克戎疑似宿主出现，未来要防动物传人

南开大学孙亚民：奥密克戎成为疑似宿主，今后应防止动物传播它在多国引发近乎垂直的新增病例浪潮，并迅速取代德尔塔成为全球主导流行毒株，防疫格局也随之发生变化。

世界卫生组织（WHO）将奥密克戎列为第五种“变异株”（VOC）。2021年11月27日，奥密克戎进入中国香港；2021年12月9日，变异毒株首次登陆中国大陆，近期在全国多地引发聚集性感染或跨省传播病例。

但横冲直撞的背后，奥密克戎的身世仍然是个谜。近日，中国疾病预防控制中心徐建国学者团队和南开大学公共卫生与健康研究所孙亚民教授团队发表题为《奥密克戎SARS-CoV-2变种SARS-CoV的起源与进化分析》的论文-2奥微米）。

研究小组发现，奥密克戎并不是从德尔塔进化而来，而是形成了一个单系群的谱系，该群是伽马变体系统的姐妹群，但分支更长。而有迹象表明，奥密克戎可能正在悄然发展、进化成一个非人物种。对此，研究团队对比了小鼠适应株和奥密克戎毒株的突变谱，得出结论：奥密克戎病毒株可能起源于小鼠，在小鼠宿主中进化后重新引入人类。

COVID-19流行两年后，人们正在努力预防这种流行病。如果是“动物传人”，无疑就更糟糕了。这项研究的结果可以帮助预测和防止未来危险变种的出现。

对此，澎湃新闻（www.thepaper.cn）对话孙亚民·教授，他试图走近神秘的奥密克戎，探讨下一步的防疫之道。孙亚民表示，动物强大的繁殖能力非常适合病毒的发展。通过人类接触，病毒到处“溢出”，这将进一步增加新冠病毒的多样性和不可预测性。未来我们要防止人类传人、动物传人、甚至动物传人。

中国疾病预防控制中心徐建国学术团队和南开大学公共卫生与健康研究所孙亚民教授团队发表了题为《奥密克戎SARS-CoV-2变种的起源与演化分析》的研究论文。

锁定鼠标

澎湃新闻：长期以来，外界声称新冠病毒可能是“动物传人”，并存在动物感染新冠病毒的病例。截至2021年12月底，OIE已记录了625起在貂和鹿等动物中爆发的COVID-19疫情。您和您的团队利用什么机会像老鼠一样封锁了研究设施？

孙亚民：新冠病毒对动物的感染主要始于2020年4月。当时的变异毒株在刺突蛋白受体结合域（RBD）中出现了一个关键且重要的突变，称为“N501Y”。而这种突变赋予了后来出现的新冠病毒“广泛宿主”的灵活性，可以感染猫、老虎、水貂等啮齿动物和猫科动物。

然而，动物感染、在动物群体内引起传播的可能性以及引起人类传播的可能性是三个完全不同的概念。

此前大量研究表明，很多动物被感染后，病毒在动物体内繁殖的能力并不强，病毒载量达不到引起群内传播或传播给其他动物和人类的能力，并且利用现有的检测手段，我们也能够充分发现。

去年11月，世界卫生组织将奥密克戎列为全球关注的五种变异毒株之一后，我们对该病毒进行了深入的分析研究，发现它与其他变异毒株有很多不同之处。

例如，它有很多突变位点。对于正常进化的新冠病毒来说，突变累积率是一个固定值——同一时间点分离到的不同变种的突变数量一般大致相同。

然而，当我们计算五个HOS的平均突变数时，我们发现奥密克戎株的突变数明显高于其他变种，特别是在受体刺突蛋白结合域（RBD），其中突变的数量不仅多，而且非常集中。因此，我们当时就怀疑，这种冠状病毒很可能面临着比较高的“选择压力”，存在宿主转换的可能。

当时我们就奥密克戎的来历咨询了中国疾病预防控制中心徐建国院士，也是这篇论文的通讯作者。徐建国院士是我国“逆向病因学”概念的提出者。它对传染病的溯源和传播极其敏感。徐教授认为，奥密克戎可能起源于一种“接近人类生命”的动物，在群体内进化，然后又传回人类。

在他的指导下，我们查阅了大量文献，获得了用于比较研究的基因组序列，并寻找了证据。

在这个过程中，我们发现奥密克戎有一个不寻常的关键突变位置。随后我们开始研究哪些动物更容易出现这些突变，或者在什么情况下更容易出现这些突变，并逐渐锁定在小鼠身上。“小鼠体内突变的缓慢积累是否会逆转传人”

投稿：能否对本文的“关键突变位点”等研究成果进行扩展？

孙亚民：通过将13个小鼠适应毒株与奥密克戎版的关键突变进行比较，我们发现奥密克戎版在S病毒蛋白的5个关键位点上存在突变——K417、E484、Q493、Q498和N501。其中，Q493和Q498两个位点的突变与动物感染有关。突变株Q493K和Q498H对mACE2的亲和力显着增加。

另一种也在这五个位点发生突变的菌株称为“菌株IA-501Y-MA-30”，它是在“IA-501Y”菌株传代30次后从小鼠的肺部获得的。样品中获得。这种突变谱表明该病毒已经适应了感染小鼠细胞，进一步支持了Yao变种可能是在小鼠宿主中进化而来的论点，或者至少是从数量与小鼠相似的啮齿类动物进化而来的。

奥密克戎和小鼠适应的SARS-COV-2毒株共有五个关键突变

此外，我们还对HOS和VOI进行了系统发育分析，将奥密克戎置于整个进化树的框架内，进一步揭示了该突变株的特异性。

新冠病毒的数据库中已经有600万个基因组，记录了病毒的产生、发展和进化。但当我们比较它时，系统发育树没有显示出进化的中间分支，这是一个非常令人惊讶的结果。

如果奥密克戎是从AY.4、AY.23或AY.46（欧洲、亚洲和非洲的主要变种）等德尔塔变种毒株进化而来，则突变将具有这两种特征，但奥密克戎不具有这两种特征。与这些物种的相似性，表明奥密克戎并不是从德尔塔进化而来，而是形成了一个单系类群。我们发现姚氏谱系是伽玛谱系的姐妹族群，但分支更长。

时空系统发育树显示，2020年上半年，瑶族谱系与伽玛谱系出现分歧，表明瑶族可能已经开始进化为非人类谱系。经过一年多的“沉默”，奥密克戎在老鼠身上慢慢积累了突变，然后，也许是偶然，将它们转移回了人类身上。

长期以来，一直有一种假说认为奥密克戎是在免疫功能低下的个体中形成的，例如长期接受化疗的患者，或者经历了慢性感染并长期发展的艾滋病（HIV）患者，以至于他携带了大量罕见的突变

这个假设有一定的依据和可能性。但我们认为，如果病毒在人体内长期发展，考虑到病毒的特性，它会更倾向于向有利于繁殖和生存的方向发展，而不是向更容易传播的方向发展。。那么有人可能会问，为什么艾滋病不会在群体之间传播呢？因为如果在患者之间传播，一年多都不会被检测到的概率很小。

因此，我们认为奥密克戎更有可能来自非人群体而不是个人。

BA.2亚型毒株或将取代奥密克戎成为新的主流毒株

澎湃新闻：近期，奥密克戎（BA.1）又有了BA.2和BA.3两个亚种，被称为“三姐妹”。BA.2因其更快的传播速度和更强的毒力，正在或将取代BA.1成为优势菌株。目前，英国、丹麦等国感染人数大幅上升。根据您之前对小鼠的研究，BA.2和BA.3亚型的传播和变异趋势如何？

孙亚民：病毒在不断进化，奥密克戎不会是最后一个突变体。

我们最近的研究表明，奥密克戎的“三姐妹”在关键部位有很多共同的突变，可以推断是同一群体的。并且BA.2和BA.3之间存在许多相似的特异性突变。

同时，这三个变体之间单核苷酸多态性（SNP）的数量和分化意味着它们可能处于不同的进化时间节点，出现的顺序也不一致。根据我们的分析，奥密克戎可能在特定地区或区域的不同小鼠群体之间来回感染和进化，形成了新的亚型。

据丹麦、英国等国研究，BA.2亚型毒株的传染性比奥密克戎突变毒株高1.5倍，感染速度更快。他有可能取代奥密克戎，成为新的主线。

从突变位点来看，BA.2亚型蛋白S与奥密克戎相比，有更多重要的突变位点，如T376A、R574S等，这些突变位点与传递能力有一定关系，需要进行研究。进一步研究。

未来，我们要保护自己，免受人类传人、动物传人、甚至动物传人的侵害

贡献：该贡献强调研究人员应重点关注从野生动物（尤其是啮齿动物）中分离出的SARS-CoV-2突变株。如果奥密克戎在老鼠宿主中进化后传回人类，鉴于目前缺乏预防动物疫情的方法和经验，您认为其在非人类宿主中传播会影响疫情防控吗？它带来了哪些新的挑战？

孙亚民：如果奥密克戎找到野生宿主，特别是啮齿动物等数量众多的自然宿主，那么从人类生活中彻底根除新冠的可能性就会越来越小。

动物强大的繁殖能力非常适合病毒的发展。通过与人类的接触，病毒到处“泄漏”，这将进一步增加新冠病毒的多样性和不可预测性。

未来我们要防止人类传人、动物传人、甚至动物传人。奥米克隆在上呼吸道的病毒载量较高，对物体的污染也比其他类型的病毒高，所以存在“传人材料”的情况，但概率还是比较低的，因为在非低温的情况下在环境中，病毒的存活率会随着时间的推移而降低，难以满足传染性病毒数量的要求。

但最近在中国香港，报道了世界上首例宠物仓鼠将新型冠状病毒传播给人类的病例，这是非常不寻常的。当病毒潜伏在与人亲近的宠物身上时，是一件非常危险的事情。

当奥密克戎出现后，动态清理的压力比以往任何时候都大。动物传人对下一阶段的防疫政策和方法提出了重大挑战。

对于进口产品和动物，必须做好检验检疫工作。在国内奥密克戎疫情发生地区，要做好疫区环境监测和动物检疫工作，特别是对与人类密切接触的动物的监测，以及对未报告不明原因病例的跟踪调查。需要加强。

清理病人不容易，疫区“净化环境”更难。

美国科学家对环境和动物的监测，值得学习和思考。我们在论文中还提到，2021年7月发表的一项针对纽约市污水样本的研究表明，Q498突变早已在大量生活在纽约市污水中的动物宿主体内积累。研究人员还讨论了SARS-CoV-2在非人类动物宿主之间传播的可能性，这具有启发性。

投稿：您认为，根据我国的防疫政策，未来活体动物与人类的关系将如何规范？

孙亚民：首先，我们需要加强动物微生物学研究和动物体内新冠病毒的检测。既然奥密克戎可以在啮齿动物身上繁殖，那么流行病发生的地方一般都应该非常小心，防止奥密克戎从病人传染给当地的啮齿动物。

当出现“动物传人”的情况时，我们的第一反应不应该是直接大规模屠杀，而是学会更好地对待动物，尤其是宠物与人类的关系。

事实上，动物感染分为几个层次和阶段。绝大多数动物携带各种病毒，可以通过技术手段检测到，但不一定具备将病毒传播给人类的能力。

我觉得接下来的研究可能是动物宿主和动物感染的方向。比如动物自身的免疫系统能否慢慢清除病毒等问题值得关注。

澎湃新闻：您认为动物研究和分析可以为COVID-19潜在治疗药物和疫苗的开发带来什么？

孙亚民：目前，新冠疫苗和药物正在朝着广谱、预防感染、减少重症和死亡方向发展。根据奥密克戎的特点，未来可以开发它来保护特殊人群免受感染，特别是老年人和免疫力低下的人。随着新冠病毒感染动物的能力不断增强，动物疫苗研究需谨慎行事。

事实上，动物疫苗已被许多国家提上议事日程。例如：美国兽药公司硕腾公司也在研究针对水貂和家畜的新冠疫苗。因此，评估动物（尤其是与人类生命密切相关的动物）对新型冠状病毒的易感性、动物群体中的传播率、识别高危动物群体至关重要。

澎湃新闻：您的团队有哪些新的研究方向和计划？

孙亚民：新冠病毒出现已经两年了，公共数据库中积累了庞大的病毒基因组。我们计划近期对新冠病毒的变异和发展进行总结，比如其核酸和碱基突变类型的发展趋势。

同时，我们将把研究重点放在没有突变的位点上。两年来，新冠病毒群几乎所有位点都发生了突变并被记录，表明该群的突变“几近饱和”。

从外观上看，新型冠状病毒的感染重点已从下呼吸道转移到上呼吸道。而奥密克戎的所有特点都可以归结为它在上呼吸道的繁殖速度更快，可以消灭下呼吸道感染的病毒，因此在传播和选择上更具优势。

因此，我们也会把研究重点放在没有突变的位点上，观察这些位点是否会影响病毒的存活和传播速度，这对于研究新冠病毒基因的功能和结构非常重要。