第十七届CSCO长白肿瘤年会丨王长利教授：NSCLC围术期免疫治疗研究的未来走向

2023第十七届CSCO长白肿瘤年会于2023年7月21日-23日在长春市召开。本届会议以“厚积薄发十七载，同心协力向未来”为主题，百余位国内外肿瘤领域知名学者与临床专家授课，来自全国各地1500余名学员积极参会、互通有无，打造了一场含金量十足的学术盛宴。天津医科大学肿瘤医院王长利教授分享了《围术期免疫治疗研究的未来走向》，并在肿瘤瞭望访谈中对多个临床关注的问题进一步解答。

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对于可切除的早期NSCLC，如何在新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗之间进行选择，哪种治疗模式更好?

王长利教授：你提了一个非常好的问题。因为在临床实践中，大家对免疫疗法用在术前还是术后有争论。对于一位局部晚期NSCLC可手术患者，到底是先用免疫治疗再手术，还是先手术再进行辅助免疫治疗？回答这个问题不能凭感觉或临床经验，我们要参考临床研究数据。

目前为止，新辅助免疫治疗有四项III期临床试验发布了结果，其中CheckMate-816研究仅采用术前的新辅助免疫治疗，今年公布的AEGEAN、KEYNOTE-671和Neotorch三项研究在围术期全程采用免疫治疗。这四项研究都显示，新辅助免疫治疗使IIIA期患者的获益最大，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）高的患者获益最大。与单用化疗相比，新辅助免疫治疗后达到病理完全缓解（pCR）患者的生存数据非常好。而且，新辅助免疫治疗有许多的优势，从理论上讲，患者在术前有完整的淋巴系统，肿瘤新抗原数量更多，免疫治疗的应答更强，有利于消灭或控制可能存在的微小转移灶等。

对于术后辅助免疫治疗，去年公布了IMpower 010和KEYNOTE-091研究的结果。IMpower 010研究显示，对于PD-L1 1%、经手术切除的II-IIIA期NSCLC患者，在辅助化疗后加入阿替利珠单抗辅助治疗可显著改善无病生存（DFS）且总生存（OS）有明显获益趋势，PD-L1 50%患者的获益更明显，但PD-L1中低表达患者的获益不太显著，相比术前新辅助免疫治疗研究的数据可能还有差距。KEYNOTE-091研究将帕博利珠单抗用于完全切除的IB期(T 4cm)-ⅢA期NSCLC辅助化疗后，并没有为PD-L1 50%患者带来显著的DFS获益，IIIA期患者也没有显著获益。因此，IIIA期NSCLC患者应该将免疫疗法用于术前还是术后，答案似乎已经明朗。

最关键的问题是，相比术前新辅助免疫治疗，术后辅助免疫治疗还有很多不确定的内容，基于现有临床研究数据，我个人认为还是术前使用免疫治疗更好，因为术前用药要比术后用药的证据更充分。我院参与了多项新辅助免疫治疗的临床研究，比如在RATIONALE 315研究中，天津医科大学肿瘤医院作为牵头单位入组了124例患者，加上其他新辅助免疫治疗临床试验，这两年时间总共入组接近250例患者，所以我的体会还是比较深的。我们在临床试验中发现，新辅助免疫治疗能提高约20%的外科切除率，手术效果也非常好，显著提高了pCR率，同时没有显著增加不良反应。

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结合您的科研和临床经验，您认为早期NSCLC围手术期治疗还有哪些可以探索的方向？

王长利教授：CheckMate-159是第一项探索新辅助免疫治疗的研究，纳武利尤单抗单药免疫治疗带来了很高的主要病理缓解率（MPR达45%），虽然只是一项纳入21例患者的单臂小样本研究，但数据在2018年发表于《新英格兰医学杂志》。从那时开始，每年都会有新的围术期免疫治疗研究的结果发布，今年还有多项III期注册研究结果呈现。然而，我们对围术期免疫治疗策略又产生了一些迷茫。

我们需要尽快回答的问题是“单用术前新辅助治疗还是术前新辅助+术后辅助全程用药”。过去有一种观念是仅做术前新辅助免疫治疗可能有缺陷，患者不一定有生存获益。然而，多项III期研究初步结果显示，这两种策略的结果没有什么显著差异，没有差异意味着可以仅用术前新辅助免疫治疗，不需要全程用药？III期CheckMate-816研究的中国区部分是我牵头的，在推进临床试验时，我也曾认为仅用术前免疫治疗是有缺陷的，但是试验结果让我有了新的认识。目前，我们还需要等待更多的研究结果来判断仅术前用药好还是全程用药好。

第二个问题是术前新辅助免疫治疗应该做几个周期？目前看应该是3~4个周期，因为免疫治疗3~4个周期以后才能发挥更大的作用，用药一两个周期实在太少。而且，围术期化疗无论在中国还是国外，都明确要求用药3~4个周期。免疫联合化疗方案在术前做3~4个周期，然后术后不用化疗药，我认为这种策略比较好。

第三个问题是生物标志物的探索：我们现在仅知道PD-L1高表达患者接受新辅助免疫治疗的获益最大，研究人员在ctDNA和MRD等分子标志物的探索中都投入了很多精力。但是，我们迄今看到的研究结论几乎全部来自小样本研究和回顾性研究，甚至是亚组分析，证据级别太低，希望未来的研究有所突破。

围手术期免疫治疗的适应症拓展：对于不可手术的IIIB期NSCLC患者，能否通过新辅助免疫治疗转化为可手术患者，从而提高切除率，改善病人生存？NSCLC围术期免疫治疗需要探索的内容还有很多，由于时间关系，在此不作赘述。

王长利 教授

教授、主任医师、博士生导师

天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科

天津医科大学肿瘤医院外科教研室主任

天津市肺癌诊治中心主任

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会

副主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

中国转化医学联盟胸部肿瘤外科专业委员会副主任委员