中国科学院院士、昆明理工大学灵长类转化医学研究院院长季维智：在灵长类动物研究中探寻生命奥秘

中国科学院院士季维智。 云南中科灵长类生物医学重点实验室供图

深耕灵长类生殖与发育生物学40年，中国科学院院士、昆明理工大学灵长类转化医学研究院院长季维智的研究成果频现，在业内激起了不小的波澜。2010年，他带领的研究小组成功培育出中国首例转基因猕猴；2014年在Cell发表的基因编辑猴论文被评为人类疾病模型建立的里程碑性工作，入选2014年世界十大科技进展、2014年Cell最佳论文、2014 年世界最成功的8大事件之一；2021年发表的全球首例人猴嵌合胚胎被Nature、Cell杂志评选为“2021年最佳科学图片”。

成功培育我国首只转基因猴

在灵长类生殖与发育生物学领域，季维智算得上是“拓荒者”。上世纪70年代，老一辈科学家提出灵长类动物研究对生命科学有重要意义。这对正在上大学的季维智产生了重要影响。毕业后，他选择到我国最早建立猕猴基地的中科院昆明动物研究所工作，开始了灵长类生殖生物学的研究。

与啮齿等实验动物相比，灵长类动物生殖周期长，且在昆明动物研究所没有人做过这类研究，研究工作举步维艰。顶着压力和困难，季维智从养猴子的基础工作做起，坚定选择了这条科研路。“通过长期的努力，我们逐渐弄清楚季节、激素、年龄以及胚胎培养成分影响灵长类胚胎发育的机制，建立了体外培养体系。”季维智说。

灵长类动物在生理及行为学方面与人类高度相似，人类疾病的灵长类动物模型对探索疾病致病机理和治疗有重要意义。但由于灵长类动物复杂的生理机制，基因修饰技术在灵长类动物上的应用很困难。从2005年开始，基于对灵长类动物生殖生理的长期研究和建立的系统生殖技术体系，季维智团队用时3年成功获得基因编辑猴，成为当时中国第一家、国际第三家实现灵长类动物基因编辑的实验室，为后续靶向基因编辑技术在灵长类的应用打下基础。

在此项成果基础上，季维智团队与其他实验室合作，启动了靶向基因编辑技术建立灵长类动物模型的研究。2014年国际上首次报道食蟹猴和猕猴基因编辑模型，我国在该领域激烈的国际竞争中处于领先地位，被评价为里程碑式的突破。基因编辑猴模型解决了其他动物模型中无法回答的致病机理问题。

构建动物模型解决人类复杂疾病

2012年，退休后的季维智创建了云南中科灵长类生物医学重点实验室，继续进行灵长类研究。在前期研究成果支撑下，2014年以后，季维智团队围绕灵长类胚胎早期发育过程中的一些重大事件，以及复杂疾病的灵长类动物模型建立，为疾病机制的探索和治疗提供了可靠基础。

Rett综合征是X染色体上MECP2基因缺失导致的女性疾病。该致病基因在1999年被发现后已建立了多个啮齿类动物模型。然而，由于啮齿类动物与人类物种差异太大，所获得的模型表型与病人有较大差异。利用基因编辑，季维智团队建立了RTT猴模型，其表型与病人高度相似。发现了MECP2基因的缺失导致多个脑区早期发育异常，对RTT综合征的致病机理和早期治疗有重要参考价值。

这样的案例还有很多。针对早衰症这种罕见的遗传疾病，季维智团队首次成功构建了单碱基基因编辑技术建立的早衰症的猴模型，很好再现了患者临床和细胞分子表征，并可从分子、细胞和组织器官水平解析细胞衰老如何引发机体衰老的过程和机理，有力推动人类早衰症发病机制和基因治疗的研究。

此外，季维智还带领团队开发了人体外胚胎三维培养体系，首次绘制了人原肠前胚胎的发育全景图谱；首次实现了食蟹猴胚胎体外20天的培养，发现了灵长类原肠运动的重要科学事件。

2006年至今，季维智在Cell、Nature和Science等著名杂志发表SCI论文100余篇，2017年当选中国科学院院士，2021年当选欧洲科学院院士，系列研究成果为中国灵长类研究国际化并跻身世界先进行列发挥了重要作用。他表示，基础研究没有终点，接下来，团队将继续在生殖发育的前沿理论上有所完善和突破，在复杂疾病治疗上找到新的治疗方法。同时，发挥“传帮带”作用，鼓励青年人才大胆创新，为科研作出新的更大贡献。（昆明日报 记者张怡）