全球细胞疗法研发管线扎堆，国内CAR-T产品真实世界疗效究竟如何？

21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道 最近的细胞治疗赛道热度不减。先是复星凯特的阿基仑赛注射液新增适应症上市注册申请获国家药品监督管理局附条件批准，用于治疗一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤；随后不久，驯鹿生物与信达生物联合开发的BCMA靶向CAR-T产品伊基奥仑赛注射液也宣布获批上市。

自2017年首批两款CAR-T产品获批以来，全球CAR-T疗法市场迅速扩张，相关产品不断落地临床。据Frost&Sullivan预测，按销售价值计，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2020年的11亿美元，预计全球CAR-T细胞疗法市场销售价值达2030年的218亿美元，2021-2030年的年复合增长率为34.8%。2021年6月22日，NMPA批准复星凯特产品阿基仑赛注射液上市，成为中国市场获批的首款CAR-T产品，Frost&Sullivan预测，2021年中国CAR-T疗法市场规模为2亿元，预计2030年上述市场规模将增至289亿元，2021-2030年复合增长率为64.4%。

苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛对21世纪经济报道表示，与其他传统药物最大的区别，CAR-T是活细胞药物，CAR-T细胞免疫疗法的出现改变了淋巴瘤传统的治疗方式，这也是目前热点的选择药物。该类药物的治疗原理是从患者体内采集T细胞，通过基因工程技术进行体外的改造编辑，同时装上定向导航装置CAR进行培养，增强T细胞自身的抗肿瘤效应。再回输到患者的体内，专门识别体内的带有标记的肿瘤细胞，高效、快速杀灭肿瘤细胞，从而达到治愈肿瘤的目的。

“CAR-T治疗在国际上已经积累了10余年的应用经验，逐渐成为淋巴瘤主流的治愈手段选择之一，自2021年6月首个商业化CAR-T在中国获批，近两年的临床应用已经让500例中国淋巴瘤患者受益回归到正常的工作和生活，也期待后续更多的治疗方案和药物能够走向临床，让更多淋巴瘤患者获得治愈的希望。”吴德沛说，CAR-T在淋巴瘤的应用和探索从三线到二线，治疗选择地位在不断地提前，目前国际上也正在开展一线高危患者的应用研究，也是希望合适的患者能够尽早的接受CAR-T的治疗，使患者从中最大获益。

全球CAR-T研发管线增长迅速

细胞治疗(Cell Therapy)是利用来自患者或供体的活细胞替代受损或患病的细胞或刺激身体免疫反应或再生的治疗方法。通常认为，CAR-T疗法就是对于T细胞进行基因改造，使它可以重新从原本对肿瘤默不作声，或者说从很冷漠的一个旁观者变成一个可以杀伤肿瘤的“特种兵”。CAR-T细胞主要用于传统的治疗无效的淋巴瘤病人，尤其是复发难治的患者。

CAR-T细胞是通过体外的基因转移的技术将编码嵌合抗原受体的基因序列导入到T细胞当中，形成特异性的T细胞。从形成过程来看，首先要从患者体内把淋巴细胞采集出来，之后把它们运输到实验室当中，在实验室里面会分选出其中的T淋巴细胞，分选出T淋巴细胞之后，通过病毒载体把那一段可以识别肿瘤的基因编码导入到T细胞当中去，这就是CAR-T最初形成的机制。

据Cancer Research Institute数据，截至2022年6月1日，全球已有2756条在研细胞治疗管线，较2021年的2031条管线增长39.8%。不同类型细胞治疗中CAR-T占据主导地位，2022年较2021年新增282条新管线，同比增长24.5%。细胞疗法主要集中于血液瘤治疗，实体瘤进展缓慢。CD19、BCMA、CD22等都为血液瘤治疗热门靶点，以CD19靶点为例，2022年CD19靶点共282条在研管线中，CAR-T疗法占比高达93.3%。

此外，国内外企业加速布局CAR-T疗法，企业间交易频次逐渐上升，多家龙头药企陆续引入处于临床早期项目，并与拥有高技术平台的药企合作开发CAR-T项目。据医药魔方数据统计，2012年至2023年1月，CAR-T相关交易累计173起，累计首付款19.2亿美元，累计总交易金额300.7亿美元。

吴德沛介绍，随着全球在复发难治大B细胞淋巴瘤治疗中的探索，患者已经有越来越多的治疗方案和药物可供选择，由于淋巴瘤异质性很强，所以淋巴瘤治疗精准化、个体化就显得尤为重要，多种治疗方案配伍、交替以及近年来以CAR-T为代表新的细胞治疗手段也为淋巴瘤的治疗提供了多项可供选择的有力工具。

“也有CAR-T跟其它方案联合的研究，例如CAR-T联合移植、CAR-T联合其它药物，以进一步提升CAR-T的疗效，延长药物疗效的维持时间和安全性。在骨髓瘤、白血病等领域同样也有新的突破，双靶点CAR-T、其它靶点CAR-T、通用性CAR-T，以及CAR-T在实体瘤的应用等方向上，全球都在进行新的尝试和探索，CAR-T也逐渐成为血液肿瘤乃至部分实体瘤领域的治疗选择。”吴德沛说。

根据西南证券分析，CAR-T血液瘤部分靶点较集中，以CD19、BCMA为主，靶向CD19 CAR-T主要集中在白血病和淋巴瘤领域，靶向BCMA CAR-T则主要集中在多发性骨髓瘤，其他新兴靶点也正在持续升温。目前已批准上市的产品靶点主要为CD19。在实体瘤靶点上总体较为分散，临床前项目主要靶点为MSLN、HER2和EGFR，临床项目靶点主要是MSLN、GPC3和EGFR，目前尚无申请上市及已批准上市产品，相关研究较血液瘤相对滞后。而从未来发展方向来看，改进单靶点CAR-T，迈向以联合CAR-T、双靶点CAR-T、三靶点CAR-T为主的多靶点时代成为趋势。

CAR-T疗法的疗效如何？

Frost&Sullivan数据指出，预计2021年至2025年，中国CAR-T疗法市场规模（以成本价计）将由2亿元升至80亿元，复合年增长率为151.0%。伴随更多CAR-T产品获批，预计市场规模于2030年可以达到289亿元。

市场规模不断扩容，不少患者也开始从中获益。此前，有患者公开介绍，在化疗结束之后两天，开始进行CAR-T细胞回输，并出现细胞因子释放综合征，这与患者体内的CAR-T细胞的扩增是有明确相关性，也与之前的研究也是一致的；随后第8天，该患者CAR-T细胞开始有轻度抬头，出现发热等症状，跟她CAR-T细胞的扩增非常一致；第12天之后，CAR-T细胞立刻到达顶峰，细胞因子的释放综合征得到了控制。随着CAR-T细胞扩增的控制之后，患者症状在临床得到了控制，体温开始逐渐下降出院。

在该例患者通过细胞治疗实现临床治愈的新闻被公开后，相关咨询就接踵而至，各种报道更是铺天盖地。那么，CAR-T疗法的疗效究竟如何？21世纪经济报道记者获悉，根据近日多中心真实世界研究（ChiCTR2100047990）数据，该数据在全国17个认证治疗中心纳入101例1个月疗效可评估的患者，数据结果显示，CAR-T疗法阿基仑赛注射液对中国r/r NHL患者的真实世界疗效与全球一致，12个月总生存率高达84.3%，最佳总缓解率达83.2%，最佳完全缓解率为58.4%，且安全性更好。这是目前CD19 CAR-T用于中国r/r NHL患者的首个、大样本、真实世界疗效和安全性研究成果。

南方医科大学珠江医院李玉华教授对21世纪经济报道表示，CAR-T治疗是血液肿瘤突破性的技术，现在应用越来越受到关注。目前上市的产品主要覆盖的是淋巴瘤，当然也有一些临床研究包括针对血性白血病、多发性骨髓瘤、急性白血病等都是在进行过程中。

“国内真实世界研究数据，跟国外研究体现出的长生存趋势是一致的，而且还有优势，副作用更小，对中枢影响更少，整体安全性更高。因为疗效很好，现在CAR-T疗法已经获批用于二线。”李玉华说。

以非霍奇金淋巴瘤为例，这是具有很强异质性的一组独立疾病的总称，在我国常见恶性肿瘤排名前十以内。NHL病变主要发生在淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官，也可发生在淋巴结外的淋巴组织和器官的淋巴造血系统。大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种生长迅速的NHL，全球每年新发LBCL病例估计达到15万人。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是全球最常见的NHL类型，约占所有NHL病例的31%，其治疗方案少、病情进展快、死亡率高、生存期短。

复星凯特首席医学官赵婧华也对21世纪经济报道表示， ASCO口头报告和《新英格兰医学》杂志近期同步更新了阿基仑赛注射液全球临床试验ZUMA-7的总生存数据，结果显示：LBCL二线应用阿基仑赛注射液较常规标准（SOC）治疗方案，死亡风险降低了27%，阿基仑赛显著延长了患者的总生存期。这无疑又为CAR-T疗法增添了一项重要的临床获益新证据。

产能、可及性仍需破局

尽管CAR-T优势显著，但其商业化也面临了巨大挑战。

西南证券分析指出，主要体现在以下三个方面：一是，安全性问题。目前，比较公认的影响CAR-T安全性问题的因素主要有细胞因子释放综合症（CRS）、脱靶效应及神经系统毒性（NT）。为此，CAR-T产品目前仅适用于特定的复发或难治性肿瘤患者。

二是，治疗费用高昂。目前上市产品中价格最高的为Kymriah，高达47.5万美元/针。此外，CAR-T产品价格也在逐渐上涨，Abecma单价由41.95万美元/针上涨至43.8万美元/针。根据Nature Reviews Drug Discovery的调查显示，有65%的患者表示CAR-T产品昂贵的价格是其无法接受细胞疗法最大的障碍，超过是否满足指征和疾病进展情况。

三是，产能扩增受限。全球病毒载体供应短缺限制了CAR-T的产能扩增。生产病毒载体的制造过程复杂、成本高昂。根据J.P.Morgan统计，截至2021年基因治疗外包渗透率超65%，远大于传统生物制剂的35%。而企业委托相关CDMO企业生产平均需要等待16个月，部分情况下可能需要等待两年。

而据相关业内人士透露，在国内，药明巨诺的CAR-T产品定价比复星凯特更高一点，这也使得商业保险的意义更为突出。目前，复星凯特及药明巨诺都已经与包括平安健康、镁信健康等在内的国内多家商保公司达成战略合作，希望借此降低患者负担。此外，将CAR-T产品纳入惠民保也成为提高药物可及性的重要措施。

据21世纪经济报道记者梳理，在商业保险方面，2018年8月，CMS（美国医疗保险与医疗服务中心）出台规定，额外给CAR-T产品50%的药价作为额外补贴。通过医疗保险B部分，CMS将为接受吉利德CAR-T治疗的患者支付40万美元，为接受诺华CAR-T治疗的患者支付50万美元。Kymriah（诺华）和Yescarta（吉利德）的价格分别为47.5万美元和37.3万美元。在医保和商保承担了大部分治疗费用，国外患者仍需要支付20%的治疗费用。

西南证券分析称，美国医保支付体系推动CAR-T疗法商业化进程，国内CAR-T药物降价仍具想象空间。美国当前CAR-T疗法报销政策下，CAR-T细胞治疗产品纳入DRG打包支付，创建新的MS-DRG，利用DRG付费“结余留用，超额自负”的作用机制，有效控制CAR-T产品治疗费用，减轻患者负担，同时降低Medicare支付压力。在国内，目前CAR-T药物纳入医保仍存在困难，CAR-T降价仍然具有想象空间。

这也意味着，CAR-T疗法在加速商业化进程，市场渗透方面，还有诸多需要解决的问题。毕竟，随着患者适用人群逐步扩大，后续相关产品是否进入医保降价，是否有机会实现薄利多销，这些都是多方需要考虑的问题。

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