文丨壹贰叁

编辑丨壹贰叁

前言：

在进化中，食物的可获得性和食物的稀缺性的交替是日照变化的季节性循环的结果。在人类能够有效地保存食物之前，为了在食物有限的时期生存下来的生理和行为适应已经导致了代谢禁食计划的发展。

人类也不得不适应几百万年来食物匮乏的自然循环，只是随着新石器时代农业的出现，才有了更持续的食物供应。这在今天的技术中达到顶峰，允许特权国家的人类在一年中的任何时候都能获得任何类型的食物。

饥荒等极端情况、慢性营养不良、绝食或长期厌食也提供了关于人类应付长期粮食短缺能力的信息。

在医学上，禁食2-21天或更长时间因其众多的治疗效果而闻名，这导致了多学科的禁食计划，在公众中知名度较低的在科学界。在二十世纪初，科学地记录了安全地进行31天的总禁食。

后来，在20世纪60年代，随着肥胖症开始成为大规模的医学问题，以零卡路里饮食或完全禁食的名义出现了用于治疗病态肥胖症和并发症的水禁食。这种持续数周或数月的禁食效果，尤其是对肥胖症的效果，已经被广泛地记录下来。

如今，人们对禁食的兴趣从一个不同的角度复苏了。新的焦点不再仅仅集中在病态肥胖的体重减轻上，而是集中在主要禁食方案的效果上。

该方案激活了从肝脏来源的葡萄糖到脂肪细胞来源的酮(G-to-K)的代谢转换及其逆转K-to-G，对动物模型和人体中的长寿、健康寿命延长、多重应激抗性和抗氧化防御刺激、改善的性能和细胞再生的影响。

一、禁食分类

禁食被定义为在有限的时间内自愿禁食或严格限制热量摄入，触发G-K转换和信号通路活动的重大变化。当K-到-G转换发生时，进一步的影响也发生在再进料上。

当谈到对禁食方案进行分类时，最大的挑战是，如果我们考虑动物，如非肥胖小鼠或人类，持续时间有着非常不同的意义。一天的禁食使小鼠几乎处于饥饿状态(酮减少，蛋白质分解代谢增加)，而人类的一天被认为是间歇性禁食。

表1总结了禁食和其他限制性饮食的主要形式。卡路里限制(中国国家铁路（China Railway）)指的是每天减少15–40%的热量摄入而没有营养不良。间歇性禁食(如果)指的是16至48小时之间的禁食时间，与通常的食物摄入交替进行。

表1

最常研究的IF程序是隔日禁食(自动测向仪)，即一天正常进食，第二天限制进食。限时进食/喂食(TRE/TRF)的特征是在每天8-12小时或更短时间内摄入食物。

周期性禁食描述了禁食或热量限制饮食的周期，即5:2饮食(5:2)，指每周连续或不连续的两天，其中食物摄入量急剧减少到约600千卡。

持续几天到几周的禁食期有时被称为周期性的，每年都可以重复。其他作者称之为长期或延长禁食。考虑到这些形容词没有考虑到基线营养状态和物种之间的差异，在目前的综述文章中，我们提到长期禁食(低频)作为2至21天或更长时间的食物节制。

在此期间，在适当的时间表内提供不含或含少量卡路里的食物，每天最多200-250千卡。已经在肥胖和非肥胖受试者中很好地记录了LF以及在动物身上。

源自禁食策略的其他方案是极低热量饮食(VLCD)，一种低热量配方饮食，提供80-100克蛋白质和平均1000千卡/天，旨在治疗肥胖和避免负氮平衡。

此外，模拟禁食的饮食(家庭内科医师)是一种低热量(800-1100千卡)、低蛋白质、生酮饮食，可导致体重减轻和禁食的一些影响。

值得一提的是营养受限的正常热量饮食，如生酮饮食(碳水化合物限制)和蛋白质或氨基酸(蛋氨酸)受限饮食也正在被评估。

二、对禁食的代谢和细胞反应

1.代谢开关

禁食的开始以代谢转换为特征，代谢转换定义了当生物体从进食模式(通常包括约50%的碳水化合物)转换到禁食模式时发生的燃料转换。中断食物吸收后12-16小时，葡萄糖水平下降，随后胰岛素水平下降，同时循环氨基酸水平下降。

代谢转换的开始取决于禁食开始时的肝糖原含量以及前一餐的成分、能量消耗和体力活动。脂肪细胞中的脂质被代谢为游离脂肪酸(FFA ),其水平在空腹血液中增加，在大多数组织中被部分氧化，在肝脏中被部分转化为酮(β-羟基丁酸、乙酰乙酸和丙酮)。

酮不仅是燃料，因为它们还具有信号作用，并调节转录因子的表达和活性，中枢神经系统(CNS)中脑源性神经营养因子(BDNF)的增加可以增强大脑健康。

酮被禁食的大脑有效氧化，比其他组织更不愿意放弃葡萄糖和代谢游离脂肪酸。与进食状态相比，使用游离脂肪酸和酮作为能量来源降低了呼吸交换率(RER ),表明在导致酮症的体重减轻过程中能量产生的代谢效率更高。

降低的ATP/AMP比率将激活AMP激活蛋白激酶(AMPK ),并产生轻度氧化应激导致抗氧化剂和细胞保护酶。

即超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、硫氧还蛋白1、硫氧还蛋白还原酶1、血红素加氧酶-1、NAD(P)H醌氧化还原酶1、谷氨酸-半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽S-转移酶和尿苷5′-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶的活化。

在长时间的禁食期间，酮症已被证明在4天后达到平台期，这种效应可持续几个小时或几天，并且当食物被重新引入时减少 。

图1 通过10天禁食(每天摄入约250千卡能量和多学科计划)诱导从碳水化合物到脂肪酸和酮的代谢转换

从G到K的转换是通过减少蛋白质利用来节省蛋白质的关键机制，正如氮平衡的变化所反映的[引用41]。它通过抑制mTOR(雷帕霉素的机械/哺乳动物靶标)信号通路来调节，从而减少蛋白质合成并增强自噬，导致内源性蛋白质的再循环。

在减肥期间依靠酮提供能量具有促进瘦体重保持的优点；普通CR后可能不会出现同样的情况。这一结论在迄今为止最广泛的ADF研究中没有得到支持。

目前，禁食疗法对瘦体重保持的实质性益处需要重新考虑。虽然对长期禁食的适应可以促进瘦体重的保持，但还没有明确的证据表明这种情况优先发生在IF后，而不是CR后。

应当注意，低能量和/或高脂肪饮食也可导致酮病。正常热量的严格高脂肪生酮饮食被成功地用于对药物治疗无反应的癫痫儿童。

从碳水化合物饮食转换到富含脂质的饮食已经成功地用于减肥，尽管根据目前的证据，低CHO和极低CHO饮食似乎并不明显优于其他饮食方法。酮作为能量来源，被代谢为乙酰辅酶A (AcCoA)，进入三羧酸循环，产生三磷酸腺苷(ATP)。

它们在禁食和长时间的体力活动中维持肌肉和脑细胞的功能。此外，酮症导致完全代偿性酸中毒，这被认为是禁食期间没有饥饿感的原因。

没有饥饿感会提高依从性。血糖稳定在较低的正常水平，并在整个禁食期间保持稳定，只要脂肪储备可以为新陈代谢提供燃料，蛋白质库保持在生理极限。

与此同时，胰高血糖素的激素分泌增加(刺激糖原分解和糖异生)、生长激素(涉及脂解)，皮质醇和肾上腺素调节禁食的过程。此外，随着脂肪因子瘦素的减少和脂联素的增加，禁食显著降低胰岛素样生长因子(IGF)-1。

只有限制正常每日能量需求的50%或更多才能降低IGF-1水平。低水平的IGF-1减少了细胞内促有丝分裂的信号通路，并导致哺乳动物细胞进入非分裂或低分裂状态，并将能量资源投入细胞保护以抵抗各种损伤(多重应激抗性)。

因为在禁食期间，很少或没有外源蛋白或糖进入系统，营养依赖的信号传导途径被关闭[mTOR和Ras-腺苷酸环化酶(AC)-蛋白激酶A (PKA)]，同时转录因子如SIRT和叉头框O1 (FOXO1)的去阻遏，导致禁食模式的许多特殊特征。

多重应激抗性的促进的特征在于提高的抗氧化防御、增加的DNA修复和减少的炎症。此外，大多数心血管危险因素(腰围、血脂、血压和胰岛素抵抗)通过CR、IF或LF得到改善。

一旦重新引入混合饮食，禁食模式将被逆转，触发K-G转换:葡萄糖和胰岛素水平增加，酮下降，mTOR被重新激活，导致蛋白质合成和线粒体生物合成增加，以及自噬减少。随着间充质细胞和祖细胞的增加，多系统中发生细胞再生。

在这个再饲养阶段，伴随着细胞生长和可塑性发生特定的效应，导致功能性组织重塑[引用25]并提供了一个独特的机会，在成年生活中，促进细胞和组织再生。

在某些情况下，不适当的食物再引入模式可导致症状复发，如在LF处方治疗多发性关节炎的情况中所见。

2.禁食调节的信号通路

在禁食模式下，细胞和代谢过程由复杂的转录调节网络控制。主要的调节因子有SIRTs、核因子红系2相关因子2 (NRF2)、FOXO1、活化β细胞的核因子“κ-轻链增强子”(NFkB)、缺氧诱导因子1 α (HIF-1α)、热休克因子(HSF-1)。

蛋白质反应信号通路mTOR及其下游效应物核糖体蛋白S6激酶β-1的减少导致整体蛋白质合成抑制和通过自噬刺激的大分子再循环。在大脑中，除了通过强化线粒体功能提高神经元应激抗性外，抗氧化防御、DNA修复和刺激BDNF产生也有所改善。

BDNF调节海马神经发生、树突形态和突触可塑性，并增加神经干细胞产生新神经元的能力。空腹时血糖水平的下降与酮水平的上升平行，这与葡萄糖反应性Ras-AC-PKA途径的减少有关，这与寿命延长有关。

禁食的其他重要后果是胰岛素/IGF-1信号的减少，导致合成代谢过程的减少和ATP/AMP比率的降低，从而激活AMPK。这最后一步触发了合成代谢过程的修复和抑制(图2)。

与禁食诱导的AMPK激活相关的另一个机制是肌肉细胞的自噬，这是一个在禁食期间保持血糖水平的过程。

作为概念的证明，AMPK的选择性骨骼肌消耗导致低血糖和高酮症，这种影响不是由于脂肪酸氧化的损伤，而是由于肌肉细胞自噬的减少，导致糖异生所需的必需氨基酸丙氨酸的循环水平降低。

图2 信号通路调节禁食的表现

在上面引用的许多激活的转录调节因子中，肝脏SIRT1蛋白水平在禁食期间升高，在再喂食时降低。SIRT1驱动的PGC-1α脱乙酰化并且增加的FOXO1转录因子提供了一种机制，通过该机制线粒体和脂质氧化基因可以被动态控制以响应能量需求。

SIRT1的特异性肝脏敲低导致脂肪基因表达(SREBP-1c)的禁食依赖性下调减少，表明SIRT1调节多个SREBP-1靶基因的这种机制。SIRT1通过抑制CREB调节转录辅激活因子2 (CRTC2)介导的糖异生作用(在G-到-K转换过程中激活)来抑制葡萄糖生成。

与SIRT1相似，线粒体脱乙酰酶SIRT3调节禁食和CR期间的代谢稳态。SIRT3通过调节脱乙酰化状态和参与代谢转换的线粒体酶的活性，在禁食期间对脂肪酸氧化和酮生成至关重要。

因此，在肝脏生酮中起主要作用，缺乏SIRT3的小鼠在禁食期间表现出较低的血浆β-羟基丁酸水平。

四、治疗性禁食:当代医学的临床影响

调节饮食和进餐频率以及几种禁食模式可以代表当今医学方法中的一种新范式。正如德Cabo和马特森最近强调的那样，智人已经适应了禁食，使机体能够忍受或克服挑战，然后恢复体内平衡。

与IF相关的越来越多的生理效应也可应用于LF，至少在初始阶段，导致(I)体重减轻和代谢重置，(ii)胰岛素敏感性增加，(iii)炎症和对蛋白质、脂质和DNA的氧化损伤减少，以及(iv)免疫系统功能增强。所有这些机制在肥胖和非肥胖受试者的治疗中肯定是有价值的。

尽管上述代谢转换和信号通路的变化也适用于LF的开始，但问题是这些效应在LF过程中是持续、减少还是增加。显然，这将取决于禁食的持续时间、个人情况，包括年龄、营养和健康状况，以及个人对该程序的倾向。

在欧洲，尤其是在德国，有医学监督的LF实践具有悠久的传统。最近在大型队列研究中证明了该方案的安全性。

这种类型的LF通常持续4至21天，已经在各种临床病症中进行了研究:慢性炎症性疾病和类风湿性关节炎，高血压，肠易激综合、胰岛素抵抗、二型糖尿病和代谢综合征，纤维肌痛、乳腺癌和卵巢癌，骨关节炎，肥胖，以及脂肪肝。

自1959年以来，在许多出版物中首次记载了病态肥胖受试者中的LF。到1975年，报告禁食期从几天到249天，或在极端情况报告中，到382天，称为“零卡路里饮食”或“完全禁食”，有时服用多种维生素和钾补充剂。

当时主要关注的是阐明人类如何能禁食那么长时间，在分解其蛋白质库的可能性有限的情况下，同时需要为其中枢神经系统提供能量:大脑在进食阶段每天所需的热量为400-570千卡，由100-145克葡萄糖提供。

如果这些需求必须通过糖异生来满足，因为脂肪酸不能转化为葡萄糖，这将意味着每天分解代谢200克蛋白质。因为人体蛋白质总量大约为6000-8000克且下降不能超过1/3 ，这会降低长时间禁食的能力。

在禁食受试者中，糖原储备耗尽后，碳水化合物氧化和蛋白质分解代谢迅速减少。尿氮排泄的测量可以确定蛋白质的利用。

尽管在禁食开始时每天排泄35克氮，但这些数值在4周后趋于下降到2-4克/天(12-25克蛋白质/天。大脑越来越多地被酮体，特别是β-羟基丁酸盐所滋养，保持警觉，以便能够面对挑战。

零热量饮食，即只允许无热量的饮料，在几个星期甚至几个月内被相对较好地耐受，即使肥胖的人经常没有锻炼、心理支持或营养教育来防止复发。

这种治疗肥胖的禁食方式的先驱们甚至建议，在没有氮平衡监测的情况下，肥胖受试者的禁食时间不应超过100天。发表了一例由急性顽固性心脏骤停引起的死亡病例，该病例发生在一名20岁女性的第七个再喂养日。

她进行了30周的零卡路里饮食，体重从118公斤减到60公斤。通过简单的计算，这将意味着4000 g的蛋白质利用率，即超过她的蛋白质库的50%,这是最合理的死亡原因。

在尸检中，诊断出心脏中肌原纤维直径减小，并伴有明显碎裂。病态肥胖的几周或几个月的极长时间零热量饮食导致的个别死亡病例并不总是有如此明确的病因；其他可能的死亡原因包括钾或维生素缺乏、不完善的患者选择或依从性、相关药物或先存疾病等因素。

结语

虽然关于禁食的临床研究普遍显示了对健康和寿命的积极影响，但记录长期禁食的益处和挑战仍需要进一步的研究。动物中自然发生的反复禁食周期是否能增加益处，这个问题仍在等待明确的答案。

在20世纪60年代被评定为治疗肥胖和共病的成功策略后，发现了禁食除减肥以外的其他益处。其中包括葡萄糖调节、血压和心率的改善，以及腹部脂肪的减少。禁食的临床方法的关键点将取决于接受度和依从性，以及安全性。

这些问题与情感和身体健康、没有饥饿和专业指导有关。TRE和IF可以很好地适应日常生活，并有可能作为一个终身的饮食行为。事实上，长期禁食需要特殊的环境，可能远离通常的环境。

在禁食策略的计划中，一个新出现的方面是禁食后时期，这时食物被重新引入。当禁食过程逆转时，在缺乏特定营养指南的情况下，症状会复发。

这可能会部分降低禁食的诸多健康益处。需要仔细分析该操作的个体限制，并且与任何控制食物摄入的操作类似，必须谨慎，尤其是在老年受试者和低身体质量指数、少肌症或进食障碍的情况下。