人体如何训练对抗病原体的“士兵”？这项研究聚焦DNA的力学性能

人类的日常生存环境中存在着无数病原体，而抗体是人体免疫系统对抗外界病原体入侵的主要分子“士兵”。

这些人类的抗体分子由B淋巴细胞分泌的免疫球蛋白构成。当病原体入侵免疫系统时，淋巴细胞通过基因突变等方法，利用甚至不足一百纳米的DNA编码多种多样的抗体分子，“以万变应万变”，产生能够针对性结合入侵病原体的抗体分子，这个过程被称为抗体亲和力成熟。

人体细胞内部总长2米的DNA链条上，有的地方笔直如桥梁，有的地方弯弯绕绕如乡间小路。 受访者 供图

抗体分子在分子水平上长得像一个两臂举着武器的字母“Y”，最顶端的氨基酸是识别病原体的“武器”，而下方“身体”部分的氨基酸则负责维持抗体结构的稳定和信息传递。不同的抗体分子拥有大致相同的“身体”，但它们顶部的“武器”却千差万别。

1981年，美国免疫学家大卫·巴尔的摩等人发现，在抗体亲和力成熟过程中，基因突变更倾向于发生在编码识别病原体的“武器”区域。在一百纳米的范围内，基因突变为何具有偏好性，一直是分子免疫学家苦苦追寻的问题。

4月24日深夜，国际学术期刊《细胞》在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）孟飞龙研究组和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶菱秀研究组的合作研究论文。这一工作发现抗体基因DNA的力学性能，特别是柔性，决定了抗体亲和力成熟过程中的基因突变效率。

在人体免疫系统中，B淋巴细胞是制造抗体士兵的工厂。它可以解读抗体基因遗传信息，并将其加工为一个个合格的士兵。“胞苷脱氨酶AID”是B细胞工厂流水线上的“魔鬼教练”，他可以在抗体基因上制造基因突变，从而打造不同的抗体士兵。在抗体士兵的“武器”区域产生突变，可以产生拥有不同武器的士兵。但是如果在抗体士兵的“身体”部位产生突变，则可能产生不合格的士兵。

为什么在抗体基因上“武器”区域更容易发生突变，而“身体”区域的突变相对较少？上海科学家的工作发现，原来抗体基因上“武器”区域更加柔软，“身体”区域相对僵硬。在柔软的地方，“魔鬼教练”更容易训练该处的基因，从而产生更多的突变。

这是“魔鬼教练”（工具酶）和士兵材料（底物DNA）在漫长的进化过程中双向奔赴的结果。相关机制在人类、猴子、小鼠、羊驼、兔子、狗甚至是鸭嘴兽中都普遍存在。

在人体细胞内部总长2米的DNA链条上，有的地方弯曲，有的地方笔直。该工作发现在抗体士兵制造过程中，DNA的柔性发挥了重要作用，也提示DNA柔性等力学性质可能在其它生命活动如肿瘤发生发展中，发挥重要作用。

分子细胞科学卓越创新中心博士生王燕燕为该论文的第一作者，中心孟飞龙研究员和上海交通大学医学院叶菱秀研究员为该论文的共同通讯作者。

上海师范大学数学系博士生张森欣在数据分析，上海交通大学博士生杨欣瑞在分子动力学模拟，哈佛大学Joyce Hwang和王宠在模型构建等方面作出重要贡献。