B细胞如何为抗体挑选最佳“武器”？DNA片段“刚柔并济”是关键

B淋巴细胞分泌的抗体蛋白，是人类免疫系统里对抗病原体的主要“战士”。入侵的“敌人”五花八门，既有形形色色的细菌，也有狡猾隐秘的病毒。而让人惊奇的是，出征的抗体“战士”总能装备上最为顺手的“兵器”，从而发挥最高效的杀伤效果。

4月24日，国际学术期刊《细胞》在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）孟飞龙研究组和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶菱秀研究组的一篇合作论文，揭示了B细胞是如何从拥有成千上万件“兵器”的“武备库”里挑选出最有用的那一件。该研究成果有助于产业界培育出更为高效的治疗性抗体。

人体细胞内部总长2米的DNA链条上，有的地方笔直如桥梁，有的地方弯弯绕绕如乡间小路。“魔鬼教练”（胞苷脱氨酶AID）在桥梁上飞驰而过，在乡间小路时则减速慢行，甚至驻足停留于两旁的村落。反映在抗体基因水平，胞苷脱氨酶AID更倾向在柔软的DNA区域引入更高的基因突变。

“瓷器店里打老鼠”般的精妙调控

B细胞分泌的抗体蛋白在分子水平上长得像一个两臂举着武器的字母“Y”，最顶端的氨基酸是识别病原体的“武器”，而下方“身体”部分的氨基酸则负责维持抗体结构的稳定和信息传递。不同的抗体分子拥有大致相同的“身体”，但它们顶部的“武器”却千差万别。有趣的是，拿着“刀枪剑戟斧钺钩叉”的不同抗体，只是由一段不足100纳米的DNA片段编码而来。这个过程被称为抗体亲和力成熟。

B细胞之所以能轻松“换装”，是基于基因突变的办法。这无疑是一个行走在钢丝上的大胆之举：基因突变多了，就容易产生癌变；基因突变少了，又不足以应付千变万化的病原体。然而，亿万年的进化，让B细胞能够将基因突变控制在编码“武器”的区域，而不会发生在编码“身体”的区域。在1981年，美国免疫学家大卫•巴尔的摩等人发现这种如同“瓷器店里打老鼠”般的精妙调控之后，分子免疫学家一直在探究其背后的机理。

如今，上海科研团队发现，原来是DNA片段的力学性能，尤其是柔性决定了抗体亲和力成熟过程中的基因突变效率。

DNA力学性能起了决定性作用

一个名叫“胞苷脱氨酶（AID）”的蛋白质是导致B细胞抗体编码DNA发生突变的关键所在。研究发现，这种酶能够频繁插入到编码“武器”的区域，诱导基因突变产生。而缺乏AID的人会患上原发性免疫缺陷征的疾病，相较于正常人少了一大块主要的免疫功能。

孟飞龙研究组和叶菱秀研究组从8年前就开始研究AID和基因突变发生之间的内在关系。他们发现，当带有正电荷的AID和带有负电荷的DNA结合时，在拥有CC（胞嘧啶-胞嘧啶）、TT（胸腺嘧啶-胸腺嘧啶）、TC（胸腺嘧啶-胞嘧啶）碱基重复序列较多的区域，DNA更为弯曲，会“柔软”地缠绕在AID上；而含有较多A（腺嘌呤）、G（鸟嘌呤）碱基的DNA片段，表现得更为“刚性”，其笔直的“躯体”与AID触碰不多。

更为重要的是，柔性区域正好是负责编码抗体“武器”的部分，AID与DNA片段“长久”的接触，使得基因突变在这里更为频繁地产生；而刚性区域则负责编码抗体“身体”，AID与DNA片段因为接触时间过短、接触部分太少，难以擦出基因突变的“火花”。然而，当科研人员把柔性片段插入刚性区域，强行将这部分DNA片段“由刚转柔”之后，大量由AID诱导的基因突变就会发生在这里。这表明，“瓷器店里打老鼠”般的调控，原来是由DNA自身的力学性质决定的。

有趣的是，这样的调控机制并不是发生在每一种动物体内。相关机制在人类、猴子、小鼠、羊驼、兔子、狗甚至是鸭嘴兽中都普遍存在，但在马的身上却没有。

在人体细胞内部总长2米的DNA链条上，有的地方弯曲，有的地方笔直。新的发现意味着，DNA柔性等力学性质可能在其它生命活动如肿瘤发生发展中，发挥重要作用。同时，科学家也可以利用AID“欺软怕硬”的特点，通过改变DNA柔性和刚性性质，开发出具有更为有效的治疗性抗体。