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端粒、端粒酶和衰老是什么关系？

端粒和衰老都能做生信，那端粒酶呢？

一文帮你缕清概念，还附赠端粒酶的生信思路~

1. 基本概念：

1) 端粒：真核生物线性染色体的末端具有一种特殊的结构。端粒（telomere）是保护真核细胞染色体末端并维持其完整的特殊DNA/蛋白质复合物。

2) 端粒酶：是一种由RNA和蛋白质组成的酶，可看做是一种反转录酶，端粒酶组成中的RNA可作为模板，催化合成端粒的DNA片段。

2. 端粒与衰老的关系：

当细胞分裂一次，每条染色体的端粒就会逐次变短一些，端粒的长度是随年龄增加而缩短的，严重缩短的端粒是细胞衰老的信号。而端粒酶可以延长缩短的端粒，维持端粒的长度。

3. 那么通过激活端粒酶岂不是能够延缓衰老吗？

实际上可没这么简单。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，一旦重新获得有活性的端粒酶，这些细胞可能会成为永生化细胞，继而癌变形成肿瘤。为了避免衰老而导致癌症，显然得不偿失。

4. 端粒与疾病的关系：

1) 端粒酶与肿瘤：恶性肿瘤细胞中具有较高活性的端粒酶，能够维持肿瘤细胞端粒的长度，使其无限制扩增。

2) 端粒与非肿瘤：端粒与一些年龄相关的疾病（如动脉粥样硬化、冠心病等）的形成有关。

小云之前给大家分享过衰老、端粒相关的生信思路，那端粒酶能做生信嘛？

（没有思路、不知道怎么创新的找小云哦！）

端粒酶是一种多单元复合物，其核心酶由催化组分端粒酶逆转录酶(TERT)和内部含模板的端粒酶RNA (TERC)组成，还有其他辅助蛋白或辅助因子是端粒酶功能完整所必需的。

那么生信思路就来喽~可以基于这些端粒酶相关的基因进行生信分析！

接下来就要拿出一个实例给大家看一下端粒酶+泛癌的分析思路！

文章题目：端粒酶复杂组分的基因组、表观基因组和转录组特征:泛癌分析

发表杂志：Molecular oncology

影响因子：7.449

发表时间：2022年10月

研究背景

研究思路

分析TCGA和CCLE数据集中10个端粒酶组分的基因组和分子变化。根据他们的表达谱计算了端粒酶评分(TS)，并将肿瘤分为低亚型、高亚型和中亚型。分析TS亚型与干性、增殖、上皮间充质转化的相关性，分析TS亚型的信号通路，与患者生存期、免疫细胞浸润和免疫治疗反应的相关性，以及10种端粒酶组分的基因组改变。

主要结果

1. 10种端粒酶组分在33种癌症类型中的表达及其与患者预后的关系

除了核心端粒酶成分TERT和TERC外，还包括以下端粒酶辅助因子:(a) DKC1、NHP2、NOP10、TCAB1和GAR1，它们与端粒酶核心TERT和TERC稳定相关;(b) pontin、reptin和NVL，复合物中的三种ATP酶，为端粒酶活性提供ATP。

首先计算了这10个基因在泛癌肿瘤和邻近正常组织(NT)之间表达水平的差异。发现端粒酶组分的水平在大多数癌症类型中表达上调。

使用端粒酶评分(telomerase score，TS)作为10个端粒酶组分的总体水平，根据这10个基因在不同癌症类型的每个样本中的表达，进行无监督分层聚类，识别出三个不同的聚类:Cluster A和B (TS-CA和TS-CB)，分别是TSs或所有10个端粒酶基因的最低和最高表达，Cluster C (TS-CC)作为中间亚型，10个基因的表达水平不一致。

分析这三种亚型的患者总生存期(OS)。发现TS-CA患者OS最长。在33种癌症类型中，有10种癌症的TS较高，生存期较差。进一步分析了10个基因对OS的影响。

图1. 基于端粒酶成分表达的泛癌分析及其与患者预后的关系

2. TS与癌症类型的干性、增殖和EMT特征的相关性

使用已发表的肿瘤干性指数来计算干性评分，发现TS与干性评分之间呈正相关，TS-CB亚型得分最高。使用Ki67作为增殖特异性标记，发现Ki67 mRNA丰度与TS呈显著正相关。

泛癌EMT评分使用16个EMT基因标记计算。泛癌TS和EMT评分呈显著正相关。

图2.TS亚型与肿瘤干性、增殖和上皮间充质转化(EMT)表型的相关性

3. TS的亚型间的功能富集分析和基因组改变

GSEA发现MYC和E2F靶点、G2M检查点和MTORC1信号通路与TS之间存在显著正相关，这些富集通路都标志着癌细胞的高度增殖活性和干性。

通过比较:(a)TMB;(b)SCNA;(c)非整倍性;(d) LOH;(e)HRD来评估基因组变化。发现TS-CA亚型的TMB、SCNA、非整倍体、LOH和HRD水平最低，而TS-CB和TS-CC亚型的这些改变水平均较高。

图3. 三种端粒酶评分(TS)亚型信号通路和基因组改变的差异

4. TS亚型间免疫细胞和免疫反应的差异

计算肿瘤免疫功能障碍和排斥(TIDE)评分，来预测各种癌症类型的免疫检查点阻断剂(ICB)反应。发现较高的TS促进肿瘤免疫逃逸。进一步分析包含接受PD-1抗体治疗的ccRCC患者数据。根据肿瘤中位TS值将患者分为高TS组和低TS组，发现低TS组患者OS和PFS明显较长。

图4. 端粒酶评分(TSs)与癌症免疫逃逸的关系

5. 拷贝数改变(CNAs)和端粒酶组分在癌症类型中的突变分析

计算TCGA肿瘤样本中10个端粒酶组分的扩增和纯合缺失来确定这些基因的拷贝数。进一步分析了10种端粒酶组分的体细胞突变、特征CNA和突变特征。

图5. 10种端粒酶组分的基因组改变

6. TCAB1基因纯合缺失的肿瘤细胞端粒酶活性变化

由于TCBA1在端粒酶的运输、组装和功能中起着重要作用，且发现TCBA1在癌症中经常出现纯合缺失。在CCLE数据集中，40%的血液癌源性细胞系携带纯合子TCAB1缺失，这些细胞系中TCAB1表达显著降低。使用EXTEND和实验分析这些细胞中的端粒酶活性，发现TCAB1蛋白水平与端粒酶活性之间没有相关性。

图6. TCAB1缺失对肿瘤细胞和原发肿瘤端粒酶活性无影响

7. 端粒酶组分的DNA甲基化和m6A调控

在大多数癌症类型中，端粒酶组分的表达与其位点甲基化具有相关性。对m6A调控因子和TSs的分析显示，在大多数癌症类型中，TSs与METTL3正相关， FTO与TSs呈负相关。

图7. 端粒酶组分表达与m6A调控因子和DNA甲基化的关系

8. 靶向端粒酶成分的药物

利用CMap进行药敏分析，发现有23种药物在33种癌症类型中与TSs呈负相关，这些药物大多是靶向致癌信号通路的抑制剂。BRD4抑制剂对端粒酶活性有很强的抑制作用。

图8.抑制TS的癌症治疗药物

9. 有/没有替代性端粒延长（ALT）激活的肿瘤与TS的关系

对ALT肿瘤进行分类：TERT+、ALT+和TERT-/ALT-肿瘤。其中TERT-/ALT-肿瘤中的TS最低，而在TERT+肿瘤中最高。Sankey图进一步显示了这些肿瘤与TS亚型之间的关系：TS-CB和CC亚型主要来自于TERT+肿瘤，TS-CA来自于TERT+和TERT-/ALT-肿瘤，而ALT+肿瘤则均匀分布于三种TS亚型。

图9. 端粒酶评分（TS）与TERT+、ALT+和TERT-/ALT-肿瘤的关系

总结

这篇文章就是以端粒酶为切入点进行分析，构建端粒酶评分和疾病分型，还分析了靶向端粒酶的潜在药物，后面可以设计延伸课题，探究“XX药物通过调控端粒酶活性影响疾病”的思路。

目前，端粒相关的文章大多是实验类的。利用端粒/端粒酶相关基因做生信分析的文章还比较少，而且肿瘤和非肿瘤疾病都可以分析哦。选对生信切入点，轻松发文不是梦~感兴趣的小伙伴赶快行动起来吧，靠上“端粒”这个热点，会让你的文章离CNS级别又近了一步哦！

选分析方向最便捷的方法当然还是持续关注小云的生信思路推荐，如果你对端粒/端粒酶感兴趣，欢迎call小云哦！

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