2022年张锋首篇Science

许多生物体已经进化出专门的免疫模式识别受体，包括在植物、动物和真菌中普遍存在的 STAND 超家族的核苷酸结合寡聚结构域样受体 (NLR)。 虽然 NLRs 在真核免疫中的作用已经确立，但原核生物是否使用类似的防御机制尚不清楚。

2022年8月12日，麻省理工学院张锋团队在Science 在线发表题为“Prokaryotic innate immunity through pattern recognition of conserved viral proteins”的研究论文，该研究展示了细菌和古生菌中的抗病毒 STAND (Avs) 同源物检测标志性病毒蛋白，触发 Avs 四聚化和激活包括 DNA 核酸内切酶在内的多种 N 末端效应结构域以消除感染。

冷冻电子显微镜显示 Avs 感应器结构域识别保守折叠、活性位点残基和酶配体，允许单个 Avs 受体检测多种病毒。 这些发现将病原体特异性蛋白质的模式识别范式扩展到生命王国的所有三个领域。

细菌和古生菌已经进化出多种防御机制来对抗病毒感染，这些防御机制涉及广泛的策略和酶活性。防御系统由病毒核酸激活，在限制性修饰和 CRISPR-Cas 系统的情况下，或由不同类型的感染诱导的细胞应激，包括 DNA 双链断裂、宿主转录抑制、细胞溶质核苷酸消耗和翻译延伸因子 EF-Tu 或 RecBCD 修复核酸酶的破坏。或者，一些系统组成性地合成干扰噬菌体复制的小分子。然而，对于许多防御系统，激活机制仍然没有表征，并且似乎在最近发现的系统的不同库中存在不同的激活模式。

STAND 核苷三磷酸酶 (NTPases) 包括核苷酸结合寡聚化结构域样受体 (NLR)，如动物炎症小体和植物抗性体，是真核生物免疫、细胞信号传导和特别是程序性细胞死亡的关键参与者。 STAND NTPases 具有保守的三方结构域结构，包括一个中心 NTPase 结构域、一个包含形成上层结构的重复序列的 C 端感应器，以及在许多情况下，一个介导炎症或细胞死亡的 N 端效应器。

在动植物先天免疫中，STAND 蛋白通过识别多种病原体相关分子模式 (PAMP) 发挥作用，包括来自细菌细胞壁的肽聚糖片段、双链 RNA、细菌鞭毛蛋白和 3 型分泌系统等。在所有这些情况下，对 PAMP 的识别导致 STAND NTPase 的寡聚化和效应蛋白的激活或募集。

Avs 蛋白作为抗噬菌体模式识别受体的机制示意图（图源自Science ）

细菌和古细菌，特别是那些具有复杂信号系统的细菌和古细菌，也编码多种 STAND NTPases，预计它们参与信号转导，并可能参与程序性细胞死亡。然而，这些蛋白质的功能在很大程度上是未知的，除了几种被表征为转录调节剂的蛋白质。研究人员最近发现了一组原核 STAND NTPase，称为 Avs（抗病毒 STAND），它们通常在限制性修饰和其他防御系统旁边编码，并保护细菌免受尾噬菌体的侵害。在这里，该研究探索了 Avs 蛋白的机制。

该研究展示了细菌和古生菌中的抗病毒 STAND (Avs) 同源物检测标志性病毒蛋白，触发 Avs 四聚化和激活包括 DNA 核酸内切酶在内的多种 N 末端效应结构域以消除感染。 冷冻电子显微镜显示 Avs 感应器结构域识别保守折叠、活性位点残基和酶配体，允许单个 Avs 受体检测多种病毒。 这些发现将病原体特异性蛋白质的模式识别范式扩展到生命王国的所有三个领域。