《自然》：肝癌新知！科学家首次发现，原本保护细胞的ATF6α，竟能驱动肝癌进展

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肝癌是一种非常凶恶的癌症，发病率高、治疗手段有限，患者预后较差。

揭示肝癌发生发展的新机制，就能为肝癌的诊疗带来新标志物和靶点，进而改善患者的预后。

今天，由德国癌症研究中心Mathias Heikenwälder，美国桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所Randal Kaufman和Cynthia Lebeaupin，以及德国慕尼黑工业大学Dirk Haller，联合领衔的研究团队，在《自然》杂志上发表一篇重要研究论文。

他们发现，原本参与感知内质网中蛋白质错误折叠应激、保护细胞免受慢性应激损伤的激活转录因子6α（ATF6α），如果持续被激活的话，就会通过抑制抑癌因子FBP1来重塑肝脏代谢，导致葡萄糖耗竭并产生大量乳酸；这种代谢失调不仅促进了癌细胞生长，还通过营造免疫抑制微环境使毒性T细胞功能受损，从而帮助肿瘤实现免疫逃逸。

简单来说，持续激活的ATF6α是肝癌的驱动因素。这一发现刷新了我们对ATF6α的固有认知。不过，研究人员还发现，ATF6α持续激活的肝癌对免疫检查点抑制剂更敏感；因此，ATF6α有望成为肝癌免疫治疗疗效的分层标志物，也有望成为肝癌治疗的新靶点。

研究人员之所以选择ATF6α作为研究的切入点，是因为已经有研究发现内质网应激和未折叠蛋白反应激活与肝癌相关。有三个重要蛋白参与了内质网应激和未折叠蛋白反应，它们分别是PERK、IRE1α和ATF6α[2]，其中PERK和IRE1α已经被证明与癌症相关，ATF6α与癌症的关系还不为人知。

Heikenwälder团队分析了不同数据库中的肝癌数据，发现与没有癌变的肝组织相比，肝癌组织中ATF6α的mRNA水平和ATF6α激活特征均持续显著升高，并与患者生存期缩短显著相关。值得注意的是，与其他癌症相比，ATF6α与肝癌具有独特的关联性。

此外，从中国人类蛋白质组计划的数据来看，在肝癌患者SIII亚组（总体生存率低，一线手术后预后差）的肿瘤样本中，ATF6α靶蛋白和糖酵解相关蛋白的表达增加，抑癌蛋白果糖1,6-二磷酸酶1（FBP1）表达显著降低，且与增殖、免疫抑制和转移相关的蛋白富集。

随后，研究人员又基于空间转录组学技术分析了肿瘤组织切片，发现ATF6α高表达与PD-1/PD-L1、CTLA-4信号通路、缺氧、细胞周期进程和糖酵解相关；其中糖酵解与FBP1下调相关，FBP1低表达与侵袭性肝癌亚型，以及肝癌患者生存期缩短相关。

从免疫细胞的角度来看，ATF6α高表达的肿瘤区域中，CD8阳性T细胞浸润水平较高，但是终末耗竭的PD-1阳性和PD-1/TIM3双阳性占比较高。这说明，ATF6α高表达的肿瘤组织处于免疫抑制状态，免疫细胞的空间位置分析也证实了这一点。不过，ATF6α高表达肿瘤的免疫特征，让它对免疫治疗更敏感。Heikenwälder团队在分析临床样本之后发现，免疫治疗后完全缓解的患者，ATF6α靶基因和ATF6α激活特征的表达显著更高。

以上研究结果说明，ATF6α激活是肝癌的驱动因素，但是由ATF6α驱动的肝癌对免疫治疗也更敏感。

接下来，Heikenwälder团队揭示了ATF6α激活驱动肝癌的分子机制。

具体来说，在急性内质网应激的情况下，ATF6α激活会导致它被切割出一个活性片段nATF6α；nATF6α进入细胞核后发挥转录因子的作用，激活内质网伴侣蛋白和脂质合成基因的表达，优化内质网功能，并保护细胞免受应激的伤害。

然而，在慢性应激的情况下，持续的ATF6α激活会导致nATF6α进入细胞核后，直接结合FBP1编码基因的启动子区域，导致FBP1编码基因启动子区域的染色质可及性降低，从而从转录水平上显著下调FBP1的表达；由于FBP1是糖异生过程中的关键限速酶，FBP1水平降低会导致细胞发生代谢重编程，从糖异生转向糖酵解，并产生乳酸；显然，这种代谢的转变，不仅会驱动肿瘤的进展，还会将肿瘤免疫微环境转变成免疫抑制状态。

在这个研究中研究人员还发现，对于已成瘤的肝癌小鼠模型而言，通过药物抑制ATF6α的表达可以降低肿瘤负荷，并降低PD-1阳性T细胞的数量。因此，研究人员认为，ATF6α有可能成为肝癌的治疗靶点。

总的来说，Heikenwälder团队这项研究成果揭示了ATF6α的促肝癌功能，并揭示了背后的潜在分子机制。这一发现为肝癌免疫治疗提供了新的生物标志物，也为肝癌的靶向治疗提供了新靶点。

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参考文献：

[1].Li, X., Lebeaupin, C., Kadianaki, A. et al. Activated ATF6α is a hepatic tumour driver restricting immunosurveillance. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-10036-8

[2].Wu J, Rutkowski DT, Dubois M, et al. ATF6alpha optimizes long-term endoplasmic reticulum function to protect cells from chronic stress. Dev Cell. 2007;13(3):351-364. doi:10.1016/j.devcel.2007.07.005

本文作者丨BioTalker