《自然》：记忆真就是刻DNA啊！科学家颠覆发现，长期记忆形成会导致神经元DNA断裂再修复，实现记忆形成和巩固丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

怪不得有些记忆会难以忘怀。

原来是因为，这些铭刻于心的记忆，是我们生命的核心——DNA失而复得的结果。

近日，一篇发表在顶刊《自然》的论文颠覆了人们对于长期记忆形成的认知[1]。

美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Jelena Radulovic等人发现，学习和记忆形成时会刺激大脑神经元发生强烈的电活动，导致其DNA双链断裂。DNA损伤后，神经元中的特定信号通路被激活以修复DNA损伤。

正是在神经元的DNA损伤和修复的过程中，记忆形成和巩固。

“这项结论非常令人兴奋，让我们不禁猜想记忆形成实际上是一件‘危险的事情’。”麻省理工学院神经科学家蔡立慧点评道[2]，“在传统观念里，双螺旋DNA分子的两条链断裂与癌症等疾病紧密相关。但此时此刻，DNA损伤和修复竟被发现是长期记忆形成的关键一环。”

论文首页截图

没人会盼望自己大脑里没事儿发生什么炎症反应。因为在正常条件下，大脑的炎症反应是一种防御机制，有助于保护大脑免受感染和损伤；然而发生慢性炎症时，持续的免疫反应可能导致神经元损伤，被认为是阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病发展的关键因素之一。

“但我们的研究结果表明，大脑海马区某些神经元的炎症反应对于形成持久记忆至关重要。”

在这项研究中，Jelena Radulovic等人在小鼠实验中探索长期记忆形成背后的机制。他们在特定环境里给予小鼠短暂、轻微的电击，使小鼠形成恐惧的情景记忆。一段时间后将小鼠再次置于这个环境中时，记忆涌现，小鼠表现出恐惧的行为。

通过在不同时间点对这些小鼠的神经元进行分析，研究者们发现，电击经历在小鼠大脑留下记忆的过程中，Toll样受体9（TLR9）通路相关基因在神经元被强烈激活，TLR9表达显著上调。

小鼠形成电击情景记忆时神经元TLR9信号通路激活

TLR9信号通路是核外DNA的检测器，当细胞受到感染或发生凋亡导致细胞核将受损DNA泄漏到细胞质时，TLR9信号通路便会启动，介导炎症反应作为免疫应答。而此时，神经元很明显并没有受到免疫威胁，只是要形成一段记忆而已，TLR9信号通路为何会被激活，又有何意义呢？

研究者们联想到，已有研究表明，学习期间神经元的电活动会引起DNA断裂，但通常断裂会在几分钟内被修复。于是他们特别关注了小鼠神经元中的DNA稳态。

结果显示，经历电击的小鼠形成长期记忆时，海马体CA1区域部分神经元发生的DNA损伤更加显著且持续存在。DNA片段从破裂核膜中泄漏，被TLR9信号通路监测。

TLR9通路激活后，在神经元细胞质中形成多个中心体结构对DNA进行修复。中心体的功能进一步促进了神经元纤毛以及神经元间周围神经元网络（PNN）的形成和结构完整性，这两者均对维护神经元连接稳定、调节神经可塑性、支持学习和记忆过程具有重要作用。

形成电击情景记忆时小鼠神经元细胞质中出现断裂DNA

简而言之，TLR9通路的激活响应于学习引起的DNA损伤，触发细胞内的修复机制，从而促进记忆形成和长期稳固。

敲低TLR9表达时，小鼠记性变差，对于上次的电击情景没有留下什么深刻记忆。另一方面，在TLR9敲低的神经元中，观察到双链DNA断裂的增加以及DNA损伤响应机制的破坏，基因表型改变，且无法形成神经元纤毛和神经元间周围神经元网络。

敲低TLR9破坏了中心体、神经元纤毛和神经元间周围神经元网络的形成

这项研究结论引出了一个矛盾，即我们究竟该如何处置TLR9介导的炎症反应？按照此次研究结果来说，维持TLR9及其通路的正常功能对于预防神经认知缺陷具有潜在的重要性，而与此同时，我们又要抑制长期炎症的发生，防止神经元被破坏。

“基因组不稳定被认为是加速衰老以及癌症、精神疾病、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的标志，”Jelena Radulovic博士说[3]。“抑制TLR9通路的药物已被提议用于缓解长期新冠肺炎的症状。但现在我们需要谨慎些了，因为完全抑制TLR9通路可能会带来重大健康风险。”

研究者们提出，靶向神经元特异性TLR9或下游特定信号传导或许是个好思路。

题外话

给大家分享奇点糕的一段难忘记忆。就在2021年石家庄疫情封控的几天前，独居的奇点糕半夜没开灯猫在被窝里看《明星大侦探》。凌晨四点左右的时候，咱正在那全神贯注推理呢，此时面朝向、距离床不到两米远的阳台突然传来一阵动静，有人在剧烈地扑腾窗帘和撞窗户——

爬窗入室？不对，是人吗， 这可是20层楼啊？？？！

大脑瞬间全麻后立刻把手机锁屏不敢出声，在一片漆黑的被窝里脑洞全开，几秒内把惊悚片情节都过了一遍，幻想从被窝里往外偷瞄就正对一张大脸，或者一袭白衣站在床前。等外面没后续认定是鸟类，于是掀开被子拉开落地窗帘去查看——很好，不是人不是鸟不是阿飘，是小蝙蝠^_^。目测是从墙上没封好的空调孔缝误入，一头闷进窗帘挣扎着掉地上了。

小兄弟可爱得吓人，缩缩翅膀没再动过，咱就搬个小板凳蜷在边上做思想准备，僵持俩小时后全副武装拿簸箕铲进快递盒坐电梯下楼放生了。回来马上拿袜子把家里的空调孔缝全部堵死，直到写完这篇文章才想起来，搬走时没有取下袜子！？不知道下一任租客看到墙上塞着的袜子会作何感想，反正这段记忆是掰折了我不少DNA。

参考文献：

[1]Jovasevic, V., Wood, E.M., Cicvaric, A. et al. Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07220-7

[2]doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00930-y

[3]https://www.einsteinmed.edu/news/15187/making-long-term-memories-requires-nerve-cell-damage/

本文作者丨张艾迪