SPIN（苏格兰妊娠干预）研究：低分子量肝素和低剂量阿司匹林治疗复发性流产女性的多中心、随机对照试验

为了评估对于有 2 次或以上连续妊娠流产史的女性，与单独加强妊娠监测相比，依诺肝素和低剂量阿司匹林治疗联合加强妊娠监测是否能降低妊娠流产率，开展平行组、多中心、随机对照研究试验在英国和新西兰进行。参与者 (n = 294) 在妊娠少于 7 周时接受初步产前护理，且在妊娠 24 周或更少周时有 2 次或以上连续妊娠流产史，并且没有解剖、内分泌、染色体或免疫异常的证据，被随机分配被分配接受每天一次皮下注射依诺肝素 40 毫克和口服 75 毫克阿司匹林，同时进行严格妊娠监测或仅接受严格妊娠监测，从随机分配直至妊娠 36 周。主要结局指标是妊娠丢失率。在接受药物干预的 147 名受试者中，有 32 名受试者 (22%) 发生流产，而仅接受强化监测的 147 名受试者中有 29 名受试者流产 (20%)，比值比为 0.91（95% 置信区间，0.52-1.59）通过药物干预成功怀孕。因此，我们观察到，对于既往有 2 次或以上连续流产的孕妇，抗血栓干预并没有降低流产率。该试验在 http://www.controld-Trials.com 上注册为 ISRCTN06774126。

介绍

反复流产是妇女健康的一个主要问题，连续 3 次或以上流产影响 1% 至 2% 的育龄妇女，连续 2 次或以上流产影响约 5%。尽管一小部分与母亲或胎儿的可识别异常有关，但大多数反复流产病例的原因仍不清楚。然而，人们认识到，成功的妊娠结局取决于充足的子宫胎盘循环的发育和维持，有证据表明促血栓因素是一些妊娠失败的原因。特别是，抗血栓治疗可以预防流产、抗磷脂综合征，尽管这可能不完全是由于抗凝作用。最近的数据还表明遗传性血栓形成倾向与妊娠失败有关。 这种关联可能很重要，因为相当大比例的白人具有可识别的血栓形成倾向。尽管如此，关于遗传性血栓形成倾向女性使用抗血栓治疗是否成功妊娠的初步数据尚无定论。 然而，也有人提出，肝素可能有助于预防无血栓形成倾向的女性流产。 因此，鉴于连续两次流产相对常见且令人痛苦，而且缺乏有效的治疗方法，这些妇女通常会接受抗血栓治疗。然而，尽管低分子量肝素 (LMWH) 和低剂量阿司匹林通常被认为是安全的， 并没有直接的疗效证据。因此，人们一再呼吁在这一领域进行随机试验，特别是抗凝治疗与无药物干预的比较。

在临床实践中，复发性流产的调查结果差异很大。临床病史通常不允许对流产进行准确分类，并且通常不存在可识别的原因。此外，对于什么构成适当的血栓形成倾向测试或血栓形成倾向评估的标准化实验室方法，还没有明确的共识。此外，抗血栓治疗是否仅对抗磷脂综合征有益或具有与非特异性血栓形成表型相关的作用尚不清楚。因此，这些妇女往往只能根据以前的损失次数进行务实的管理。

苏格兰妊娠干预 (SPIN) 研究被设计为一项务实、多中心、随机对照试验，旨在评估对于有 2 次或以上连续流产史的患者，是否需要使用依诺肝素和低剂量阿司匹林治疗以及加强妊娠监测。妊娠 24 周或更少，并且没有解剖学、内分泌、染色体或免疫异常的证据，与单独进行强化妊娠监测相比，可以降低当前妊娠的流产率。还收集了妊娠期间依诺肝素治疗的耐受性和安全性的数据。尽管不打算根据主要结果进行分析，但还收集了有关常见血栓形成倾向的信息，以便为该领域的未来研究提供信息。

讨论

我们相信，这是第一个针对两次或多次流产的女性进行的随机对照试验，代表了女性健康的一个重要领域。我们发现，与强化胎儿监测相比，对于两次或两次以上反复妊娠流产的女性，务实使用 LMWH 和低剂量阿司匹林对于预防进一步流产并无明显益处。这与抗磷脂综合征形成鲜明对比，在抗磷脂综合征中，已知这种疗法可以降低流产率。这些数据应该为当前的实践提供参考，在没有任何有效干预的情况下，由于报道的与遗传性血栓形成倾向、抗磷脂综合征的有效性以及妊娠期 LMWH 的安全性相关，产科医生一直在为复发性流产开抗血栓治疗。我们的研究结果并不排除患有特定遗传性血栓形成倾向的女性的这种影响。然而，遗传性血栓形成倾向与复发性流产之间的关联尚不确定，因为在大部分回顾性病例对照研究中仅显示出适度的关联，而在前瞻性研究中几乎没有发现关联。有趣的是，本次试验中女性中常见血栓形成倾向的发生率与一般人群相似。

肝素已被证明对滋养层具有潜在的有益作用，可以促进植入，包括对滋养层细胞凋亡的影响。可能需要在初次植入时给予肝素才能发挥作用，这一假设尚未经过本试验的检验。在抗磷脂综合征中，可能认为肝素的有益作用是由抗血栓机制介导的。然而，情况可能并非如此，肝素可能通过减少过度的补体激活来发挥作用。相应地，在其他流产病例中可能看不到抗血栓治疗的有益效果。药物干预的有益效果也可能在有 3 次或更多复发性流产的妇女中更明显，或在可能代表更同质群体的原发性复发性流产的妇女中更明显。在这项试验中，57.1% 随机分配的受试者之前仅经历过 2 次流产，因此当前的研究可能无法直接适用于流产 3 次或以上的女性。在这方面，尽管该研究的目的不是为了强有力地检查亚组，但有趣的是，在那些先前有 3 次或更多损失的人中，在随机分配到药物干预的 64 名受试者中观察到 17 次损失（26.6%），14 次损失（ 24.2%）在随机分配到强化监测的 58 名受试者中观察到（每个类别中有 2 名随机分配的受试者失访）。同样，当前的研究还包括一些之前成功怀孕的女性。在随机分配接受监测的女性中，先前成功的受试者 (20.5%) 与没有成功的受试者 (20.9%) 的失败率相当。相比之下，干预导致之前成功过的受试者的失败率为 29.2%，而之前没有成功过的受试者的失败率为 16.7%。当然，需要进一步的试验来正式解决干预对这些不同群体的影响。当前研究中观察到的总体成功率为 79.2%，这与观察性和非对照研究相似，这些研究包括各种流产定义，包括 3 次或以上流产的女性 ，其中 成功据报道，这一比率高达 80%。最后，围绕阿司匹林对流产的影响存在争议，在当前的研究中，肝素和阿司匹林可能具有抵消作用。我们的研究没有发现重大安全问题，这一发现与之前的系统评价一致。

我们的试验不支持对与抗磷脂综合征无关的复发性流产妇女使用这种干预措施。然而，需要进行更大规模的试验来排除抗血栓干预的有益作用，无论是在具有特定血栓形成危险因素的女性中，还是在具有特定流产亚组的女性中，这些女性可能会带来不同的自然预后。然而，重要的是，我们的研究确实表明，女性在两次流产后愿意被随机分配到药物干预组或对照组。该研究还确定了未来研究的一些潜在领域。其中包括对反复失血的妇女进行的试验，并有特定遗传性血栓形成倾向的证据，以及在植入期间进行的肝素实用试验，可能与辅助生殖有关。更具体地说，此类研究应考虑肝素和阿司匹林的比较。然而，很明显，此类研究将变得越来越昂贵且难以进行，特别是在制药行业对妊娠相关试验缺乏兴趣的情况下。

SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube