JAMA：降脂药重大突破！全球首个口服降脂蛋白(a)的小分子药物1期临床数据发布，可使脂蛋白(a)水平下降65%丨临床大发现

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说起危害心血管健康的“坏胆固醇”，很多人都会想到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。实际上，脂蛋白（a）是比LDL-C更“恶毒”的存在。

越来越多的证据表明，与LDL-C类似但粘性更强的脂蛋白（a）， 是动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄的致病因素，其水平降低与心血管事件减少独立相关[1]。目前市场上尚无批准的治疗方法，而且很难通过改变生活方式来改善[2]。

今日，首个用于降低脂蛋白（a）的小分子药物Muvalaplin， I期临床试验结果在JAMA期刊上公布，并同步于近期召开的欧洲心脏病学会年会（2023 ESC）。

澳大利亚蒙纳士大学维多利亚心脏研究所的Stephen J. Nicholls教授带领其团队完成这项I期临床研究。114名参与者的数据表明，持续14天每日口服Muvalaplin可将血液中脂蛋白（a）水平最多降低65%，无显著的不良反应[3]。

论文首页截图

肝脏中合成的载脂蛋白（a） (apo[a])，与低密度脂蛋白样颗粒上的apo B₁₀₀蛋白，通过非共价结合形成脂蛋白（a）。

当前，已开发有反义寡核苷酸（ASO）[4]、小干扰RNA（siRNA）药物[2,5]，通过减少肝脏合成apo（a）来降低脂蛋白（a）水平，这些药物目前处于不同的临床阶段。

值得关注的是，靶向脂蛋白（a）的siRNA药物Olpasiran的II期临床数据突出，于去年11月公布在《新英格兰医学杂志》期刊上，显示可将脂蛋白（a）水平降低高达96%。其最新数据同样于近期在欧洲心脏病学会年会上公布，提示在最后一次给药近一年后，脂蛋白（a）水平持续降低。

不过，这些药物都属于注射疗法。

Muvalaplin是一种小分子口服药物，通过阻断 apo(a)-apo B₁₀₀相互作用来抑制脂蛋白（a）形成。Stephen J. Nicholls团队在这项I期临床试验中，完成对Muvalaplin的安全性、耐药性、药代动力学等评估。

脂蛋白（a）以及当前临床药物的主要研发方向

研究共纳入114名年龄在18-69岁、体质指数 30的参与者，分为两组，分别为只接受单次给药的单次剂量递增组（n=55），和持续14天每日给药的多次剂量递增组（n=59）。每组中有不同比例的参与者接受安慰剂或Muvalaplin治疗。

单次剂量递增组和多次剂量递增组参与者的平均年龄为29岁、32岁，女性占比为64%、58%，基线中位脂蛋白（a）水平为 10.3mg/dL和58.3mg/dL，基线中位LDL-C水平为104.4mg/dL和116.0mg/dL。

结果显示，连续14天口服30-800mg剂量，会导致Muvalaplin血浆浓度增加，半衰期为70-414小时。首次给药后24小时内，Muvalaplin可降低脂蛋白（a）的血浆水平，重复给药后进一步降低，且呈剂量依赖性降低。

14天治疗结束时，与安慰剂治疗相比，每日服用剂量 100mg可以使参与者脂蛋白（a）水平下降63%-65%，有93%的参与者脂蛋白（a）水平低于50mg/dL。每日口服剂量为300-800mg时，参与者脂蛋白(a) 水平在数十天内持续下降，距离最后一次Muvalaplin给药后64天升至基线水平。

每日服用Muvalaplin对血浆中总胆固醇、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和apo B₁₀₀水平没有影响。

Muvalaplin口服治疗降低脂蛋白（a）的效果

治疗相关的不良事件大多是轻度的、短暂的，并在无后遗症的情况下得到缓解。没有发生剂量依赖性的不良事件，无死亡或严重不良事件。每日口服Muvalaplin的参与者中，头痛（20%）、腹泻（15%）、腹痛（10%）等最为常见。

另外，由于脂蛋白（a）的组成部分apo（a），与纤溶酶原之间具有密切的同源性，因此理论上通过Muvalaplin降低脂蛋白（a）可能会影响止血和凝血功能。

检测结果显示，止血功能指标以及纤溶酶原活性在高剂量下有轻微变化（500mg剂量时最多降低约14%），但在停药后恢复到基线。

血液中高敏C-反应蛋白水平未显示显著变化。

纤溶酶原活性在治疗期间的变化

总体来说，这项I期临床试验表明，口服Muvalaplin能够有效较低脂蛋白（a）水平，且没有严重副作用。接下来，还需要更长时间、更大规模的试验来进一步评估 Muvalaplin的安全性、耐受性，以及对脂蛋白（a）水平和心血管疾病结局的影响。

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参考文献：

[1]Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effect of alirocumab on lipoprotein(a) and cardiovascular risk after acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020;75(2):133-144. doi:10.1016/j.jacc.2019.10.057

[2]O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al; OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med. 2022;387(20):1855-1864. doi:10.1056/NEJMoa2211023

[3]https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2808864

[4]Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al; AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2020;382(3):244-255. doi:10.1056/NEJMoa1905239PubMedGoogle ScholarCrossref

[5]Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting lipoprotein(a) production in inpiduals with elevated plasma lipoprotein(a) levels. JAMA. 2022;327(17):1679-1687. doi:10.1001/jama.2022.5050

本文作者丨张艾迪