2023顶科协奖“生命科学或医学奖”揭晓：表彰三位科学家阐明核小体的原子结构

今天上午，2023年世界顶尖科学家协会奖“生命科学或医学奖”获奖者揭晓。美国科罗拉多大学博尔德分校教授、生物化学讲席教授卡洛琳·卢格，英国剑桥MRC分子生物学实验室名誉课题组负责人丹妮拉·罗兹，瑞士苏黎世联邦理工学院生物大分子晶体学名誉教授蒂莫西·J·里士满获奖。将今年的“生命科学或医学奖”授予三人，是表彰他们阐明了核小体的原子结构，为揭示染色质、基因调控和表观遗传机制提供了理论基础。

顶科协奖“生命科学或医学奖”遴选委员会主席、2013年诺贝尔生理学或医学奖得主、加州大学伯克利分校分子和细胞生物学教授兰迪·谢克曼解读了今年的获奖情况。

谢克曼教授介绍，细胞组织结构的重大谜题之一是：细胞染色体如何容纳拉伸长度可达一米并携带近30亿比特信息量的DNA分子，而细胞中的细胞核直径仅相当于一个句号的千分之一。染色体的这种极致折叠必然具有高度的规律性，使DNA分子可以复制产生子代染色体、可以转录进行基因表达并实现选择性基因表达编程，和可以控制胚胎发育与组织器官功能。

20世纪70年代中期，这一谜题随核小体的发现被逐渐解开。核小体是具有折叠结构的DNA重复单元，它沿着DNA以紧密规律的方式间隔分布。珍·托马斯和罗杰·科恩伯格，他们共同在英国剑桥MRC分子生物学实验室首次记录到这一精巧的蛋白质组装方式，即4种不同的组蛋白分子与DNA结合形成一种八聚体复合物，这是DNA压缩的第一阶段。组蛋白八聚体在染色体折叠中的作用虽然看似很简单，直到50年后的现在，我们才真正了解了核小体在基因表达调控中的特殊作用。这种组蛋白八聚体在染色体中折叠压缩的组装机制进化出精密的分子机制，介导着核小体的存储、滑移和移除，以及基因的沉默与激活。科学家们现在知道组蛋白通过特定的化学修饰来影响它们的功能和染色体表观遗传模式，但在这些认知出现前的很长一段时间里，最直接的挑战是确定核小体的原子结构，因为人们确信这些分子结构的信息将揭示染色质功能的本质。

首个突破来自于丹妮拉·罗兹的研究，她当时是亚伦·克鲁格课题组的研究生，同属剑桥分子生物学实验室。罗兹成功获得了首批天然核小体晶体，得到了20埃左右的低分辨率核小体结构。同时，她开发了体外重构核小体的方法，即利用组蛋白八聚体和特定长度DNA来实现。这一进展使得蒂莫西·J·里士满（克鲁格课题组的一名博士后）将核小体的晶体结构分辨率提高到7埃。在这一更高分辨率下，核小体核心中的组蛋白分子相互交织的性质以及组蛋白八聚体上缠绕的双螺旋DNA链，可以被清楚观测到。

来源/东方IC

相关研究转移至瑞士苏黎世联邦理工学院，蒂莫西·J·里士满在那里建立了自己的课题组，继续核小体的研究。通过重组表达单个组蛋白分子和不同DNA序列组合，使核小体在DNA上更加规则地排列。卡罗琳·卢格当时是里士满课题组的研究生，最终获得了分辨率可达2.8埃的（核小体）晶体。在1997年发表的一篇堪称里程碑的论文中，卢格、里士满与合作者揭示了核小体的详细结构，为后续相关研究，如染色质结合蛋白、组蛋白修饰酶、核小体定位和重塑及其对基因转录和DNA复制的调控提供了理论指导。这篇论文引发了大量关于核小体结构-功能关系的文献发表，并且仍然是蛋白质数据库（PDB）被引用最多的论文。

“我们在此表彰三位学者所做出的杰出贡献，他们在标志着人类解析染色体结构的历史上留下了不可磨灭的印记。”兰迪·谢克曼表示。

新民晚报记者 郜阳