61天！猪肾移植人体后再创生存纪录

判断异种器官移植成功的标准之一是生存期，至少要存活半年。这一次，还是没能成功。

撰文 | 燕小六

当地时间9月14日，美国纽约大学朗格健康中心（NYU Lounge）发布最新消息，因达到“既定结束日期”，该中心从57岁脑死亡者莫里斯·米勒（Maurice Miller）体内摘除一枚基因编辑猪肾，撤除生命支持系统。

此时距离米勒植入猪肾到完成观察，共历时61天。这创下全球异种器官移植新纪录，并小幅超越全球首例猪心移植创下的存活时长。2022年1月7日，美国马里兰大学医学院（UMMC）完成该次猪心移植手术，受者大卫·贝内特（David Bennett）于当年3月8日离世，术后生存达60天。

NYU Lounge表示，本次研究有一系列重要发现。它表明，单基因编辑，加上猪胸腺、猪肾联合移植，能有效预防异种器官移植的超急性排斥反应。从植入效果看，该枚猪肾能发挥类似人体器官的生理功能。截至植入后42天的数据显示，受者肌酐水平处于最佳范围，具备一定的清除和代谢某些药物的能力。

美联社日前报道，美国食品和药物管理局（FDA）正在考虑，或将授权医疗机构在非生命终末期患者中，展开小规模且严格的跨物种器官移植研究。

美国纽约大学朗格健康中心（NYU Lounge）从米勒体内摘除猪器官，结束为期两个月的研究。来源于/NYU Lounge

实质性突破：克服两个排斥阶段

根据NYU Lounge消息，米勒于今年7月14日植入基因编辑猪肾。他在术前因脑肿瘤活检出现并发症而发生脑死亡，然后依靠呼吸机等设备维持心跳、循环。

这是NYU Lounge中心完成的第5例异种器官移植，也是第3例猪肾移植。在猪肾移植相关手术中，所用供体猪均只做了1处基因改造，以避免动物特有的α-gal糖诱发超急性免疫排斥。

在米勒术后第32天，NYU Lounge曾召开新闻发布会称其状态良好，并宣布将延长术后观察期至9月中旬。终止研究后，目前米勒的遗体被送回给家人。（更多细节可见《猪肾被移植进脑死亡者体内，至今还在工作中……》）

复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点实验室主任朱同玉告诉“医学界”，脑死亡是指脑功能完全丧失。在动物实验中，若去掉大脑、仅靠设备维持心跳、循环，实验动物仅能存活一周左右。基因编辑猪肾能在脑死亡者体内持续工作达60天，似乎明显超出常理。

上海冬雷脑科医院神经调控学术中心主任曾冉告诉“医学界”，脑死亡者在生命支持的情况下，存活时间因人而异。有些患者只能存活几天；有些则可以存活几个月甚至时间更长。在这部分存活时间长的脑死亡患者中，有可能是未完全符合脑死亡诊断标准者。我国目前鲜有医疗机构开展脑电图判断脑死亡。

NYU Lounge移植研究所所长罗伯特·蒙哥马利（Robert Montgomery）曾用“极度鼓舞”“基因编辑猪肾能像人类器官一样运作，甚至可能比人类肾脏更好”等，形容米勒的术后情况。

朱同玉认为，NYU Lounge及UMMC病例都获得实质性突破。从术后生存期看，它们都证明异种器官移植能克服两个重要的排斥阶段，即超急性排斥反应和加速性排斥反应。其中，超急性排斥反应会发生在移植术后几分钟、几小时或一两天内。加速性排斥反应则多见于术后1周内。

NYU Lounge医疗团队送别米勒。来源于/NYU Lounge

未解答的问题

NYU Lounge消息称，医疗团队将复盘过去两个月收集的数据，包括每周例行猪肾活检、病毒监测结果等，以进一步了解异种器官移植效果，评估肾移植术后的标准免疫抑制方案能否防止异种器官排斥等。

团队已收集到一些病理组织，涵盖了一些没观察到的新颖的细胞变化。这可能提示轻度排斥，未来或需加强免疫抑制。

朱同玉表示，因为观察时长有限，前述两个病例及其数据仍无法回答急性、慢性排斥反应和病毒感染风险等问题。

尤其是UMMC病例中，尸检称受者心脏扩大一倍，提示显著的免疫变化，再加上他显示出病毒感染迹象，“这可能说明我们还没有解决急性排斥反应和猪内源性逆转录病毒感染。”朱同玉说。

自然猪的基因组携带内源性逆转录病毒，移植到人体后可能有“毒性”，或导致疾病跨物种传播。其中包括猪巨细胞病毒、猪玫瑰疹病毒等。科学界尝试用猪开展异种器官移植研究，第一步重大进展就是采用基因编辑技术，“敲除”猪基因组中所有内源性逆转录病毒。

今年6月《柳叶刀》发表UMMC病例的最新分析，称主要是三方面原因导致贝内特死亡。包括第一，移植器官广泛的内皮损伤表明存在抗体介导的排斥反应。第二，患者两次接受高剂量静脉注射免疫球蛋白，这或与供体内皮强烈结合、导致免疫激活，尤其是第二次剂量与病情显著恶化呈相关性。第三，能观察到受者体内多种病原体微生物的cfDNA逐渐增加，或说明异种移植物中潜伏的猪巨细胞病毒、猪玫瑰疹病毒引发炎症反应。

针对《柳叶刀》一文，曾有分析指出“异种器官移植最终还是没能成功”。

“我们要尽量避免用‘成功’这个词。异种器官移植的判断标准之一是生存期，至少要存活半年。”朱同玉指出，若NYU Lounge后续会公开米勒的移植情况、数据，希望能了解到移植器官内细胞浸润类型，如肾小管、肾小球等是否发生形态变化等。

基于这些资料大概能推测出异种器官进入人体后，人体的淋巴系统会发生哪些改变。这些改变会决定移植物能存活多久，以及人体免疫系统的适应性等。

资料来源：

1.Two-Month Study of Pig Kidney Xenotransplantation Gives New Hope to the Future of the Organ Supply. NYU Lounge

据 医学界 O10