Research 加拿大科学家重要发现

来源：“Research科学研究”微信公众号

加拿大科学家最新的研究揭示了血小板在抗炎症和抑制免疫反应中的独特作用及其机理。此项研究成果是近期继自然系列杂志三联发之后，血小板研究领域的又一重大发现。该项研究以“Desialylated Platelet Clearance in the Liver is a Novel Mechanism of Systemic Immunosuppression”为题发表在Research上。本研究由多伦多大学圣迈克尔医院基南生物医学科学研究中心倪合宇（Heyu Ni，加拿大医学科学院院士）教授领导，并获得了美国威斯康星血液中心石奇珍教授研究组的协作。倪教授指出这项发现颠覆了人们从前对血小板的认知，可能会产生潜在的针对自身免疫，同种异体和异种免疫等一系列免疫性疾病新的治疗方法。

Citation：

Li J, Karakas D, Xue F, Chen Y, Zhu G, Yucel YH, MacParland SA, Zhang H, Semple JW, Freedman J, et al. Desialylated Platelet Clearance in the Liver is a Novel Mechanism of Systemic Immunosuppression. Research2023;6:Article 0236.

https://doi.org/10.34133/reseach

研究亮点

血小板是一种很小的血液细胞，可以在血管受损的部分粘附活化聚集，形成止血斑块以停止或预防出血。过度的血小板聚集和斑块形成也会阻断血液供应形成血栓。传统观念认为血小板有助于炎症和免疫。慢性炎症对人类健康不利，但如果免疫系统过度活跃，当身体在没有威胁的情况下触发免疫反应时，也可能导致自身免疫疾病，如：多发性硬化症、关节炎、红斑狼疮和I型糖尿病等。过度活跃的免疫反应也可能导致过敏和器官移植以及输血失败等异体/种免疫性疾病。

"对血小板的传统看法是它们是促炎症和促免疫的，但我们令人惊讶地发现，它们可以相反—它们可以抑制炎症和抑制免疫反应，”倪教授说道。“这完全改变了我们对血小板行为的理解—一个从敌人变成朋友角色相互切换的可能性。”

倪教授课题组的博士生June Li和其他研究人员通过对缺失GPIbα和GPIIbIIIa这两种蛋白的小鼠免疫，产生了这一意外的发现。这两种蛋白通常大量出现在正常血小板的表面，它们对止血和形成血栓至关重要。

研究人员将正常小鼠血小板输注到缺失上述两种蛋白的小鼠体内，以期望小鼠的免疫系统产生抗-GPIbα和GPIIbIIIa的抗体。他们发现在低量血小板输注时小鼠比较难以产生高效价的抗-GPIbα的抗体。推测这可能是因为GPIbα表面有许多糖覆盖，致使其难以被免疫系统识别。因此，研究人员去除了蛋白上的部分糖（去唾液酸），以为改变这些糖后，小鼠的免疫系统将更容易地识别这些蛋白并产生相应的高效价抗体。然而，出乎意料的是，输注这些经改变的血小板（去唾液酸化血小板）并没有产生更多的抗体，而是减少了抗体的生成。

图1 去唾液酸的血小板抑制免疫反应

当利用光声断层扫描（photoacoustic tomography）追踪技术和流式细胞分柝这些血小板发现，这些去唾液酸化血小板通过肝脏被清除，而不是像正常血小板那样被脾脏清除（图2）。

图2 去唾液酸化血小板通过肝脏被清除

当这些血小板被肝脏清除后，小鼠肝内的巨噬细胞（Kupffer细胞）产生了系统性的免疫抑制和抗炎反应。倪教授认为：由于我们体内所有老化的血小板都会自然发生血小板去唾液酸化和被清除，因此这种日常发生的抗炎和免疫抑制可能是我们免于许多自身免疫性疾病和预防过度的免疫损伤的原因。进一步的研究可能会产生一些非常有价值的答案！

通过对小鼠进行预输注测试，即：向小鼠注射绵羊红细胞和凝血因子VIII（一种在血友病A患者体内缺失的血液凝固蛋白）后发现，去唾液酸化的血小板还可以减少对非血小板抗原的免疫反应。

“血友病患者A，在受伤或手术后可能会出现过度出血的风险，这些患者通常采用输液给予凝血因子VIII的方式来减少出血，但同时免疫系统可能会产生针对凝血因子VIII的抗体，中和其作用且并发免疫性疾病，故存在治疗失败的风险。石奇珍教授研究组的实验结果（图3）表明，经过工程处理的去唾液酸化的血小板可以减少免疫反应并降低这种风险。”倪教授说。

图3 去唾液酸化血小板输注可减弱临床相关输血模型中抗体的产生

未来展望

这一发现对自身免疫和异体/异种免疫性疾病，包括癌症免疫学、器官移植和输血医学都有重要影响。

“这种输注经过工程处理的去唾液酸化血小板，包括表达一些外源性目的基因（抗原）的血小板，可以进行进一步研发，测试它们是否可以治疗红斑狼疮、关节炎和I型糖尿病等自身免疫病，并使器官和组织移植的患者受益。”倪教授指出：“我们尚不知道该项科学发现影响的深度和广度，但潜在机会巨大。”

作者简介

倪合宇教授，MD.，PhD. FCAHS，多伦多大学医学系、生理系和病理生物系三个系的正教授，加拿大国家血液署资深科学家，多伦多大学附属圣迈克尔医院 “血液学-肿瘤-免疫病”平台中心主任，CCOA Therapeutics创始人、董事长。因其在血栓与出血疾病，血小板减少性紫癜，胎儿和新生儿免疫性血小板减少性紫癜（FNAIT）等领域的研究中取得了多个突破性研究成果并对医学科学做出的杰出贡献，2020年获选加拿大医学科学院院士。