迄今为止最全面！武汉大学取得“肿瘤研究”新进展，登上“最顶尖”期刊！

恶性肿瘤是严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一大类疾病，据权威报道显示，该疾病已成为目前全球主要的死亡原因之一。近日，武汉大学公共卫生学院教授缪小平/田剑波团队在肿瘤相关研究取得新进展，成果以“Genetic control of alternative splicing and its distinct role in colorectal cancer mechanisms”为题在胃肠病学和肝病学领域最顶尖期刊Gastroenterology在线发表。

目前全基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS）已经发现了大量包括肿瘤在内的多种复杂疾病风险相关的易感位点。然而，这些遗传位点影响疾病的机制仍不清楚，这使得目前疾病易感基因的鉴定及治疗靶点的发掘困难重重。

这些疾病相关的遗传位点大都位于非编码区域，表明它们可能是通过调控基因表达（Expression quantitative trait locus，eQTL）来介导疾病发生，然而，研究发现eQTLs只能解释一小部分疾病遗传度，除基因表达以外，其他分子机制也可能发挥重要作用。大量证据表明，前体mRNA剪接过程受到基因组遗传位点密切调控，这些遗传位点被称为剪接数量性状位点（Splicing quantitative trait locus，sQTL），可导致个体间可变剪接的差异，从而影响疾病风险。然而，目前仍然缺乏对sQTLs的功能特征注释，以及对疾病遗传度的解释和预防医学的转化应用。

为解决上述问题，研究团队首先对33种癌症类型中的sQTLs进行系统注释，表征了sQTLs及其剪接基因的功能特性，发现sQTLs显著富集于肿瘤易感区域，且独立于eQTLs解释肿瘤的遗传归因度。研究团队进一步利用154对中国人群的结直肠癌肿瘤和正常组织中系统构建了sQTLs图谱，结合中国人群结直肠癌GWAS数据构建了第一个中国人群的结直肠癌sQTLs遗传图谱，并在欧洲人群中进行独立的验证。

值得注意的是，研究者利用鉴定的一批sQTLs位点构建了功能性多基因风险评分（Polygenetic risk score，PRS），相比传统的GWAS风险位点，能更有效地提高结直肠癌风险分层效能；观察到携带遗传风险评分越高的个体罹患肿瘤的风险越高，相比较携带低遗传风险评分的个体，携带高遗传风险评分的个体罹患结直肠癌的风险增加了1.62倍，提示sQTLs不仅在剖析肿瘤遗传易感新机制方面发挥重要作用，还有望应用于肿瘤高危人群识别和早筛方案构建。

最后，研究团队对人群关联最显著的可变剪接位点rs61746794进行大规模、多中心的人群流行病学和分子生物学机制深入解读，发现rs61746794-T显著增加中国人群和欧洲人群罹患结直肠癌的风险。进一步的机制实验发现rs61746794可导致PRMT7基因16号外显子的异常剪接，这个过程受到剪接因子PRPF8的精细调控。相比于PRMT7-V1，PRMT7-V2转录本具有更高的精氨酸甲基化（H3R2me2s与H4R3me2s）修饰能力，异常激活下游YAP、AKT、KRAS等一系列经典致癌通路，进而促进结直肠癌发生。

该研究提供了迄今为止最全面的肿瘤sQTLs图谱及中国人群的结直肠癌sQTLs遗传图谱，揭示了sQTLs在肿瘤发生发展中独立而重要的作用，为解析人类复杂疾病的遗传易感机制提供了新方向，并可作为肿瘤高危人群精准识别的潜在分子标志物。

缪小平教授（左），武汉大学公共卫生学院院长，主要从事消化系统恶性肿瘤的分子流行病学研究。

田剑波副教授（右），流行病与卫生统计学专业博士，研究方向为肿瘤分子流行病学。

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