卢洪洲：对“超级抗癌药”AOH1996乐观且谨慎｜医药大咖说

财联社8月3日讯 近日，美国顶级癌症治疗和研究机构希望城市（City of Hope）国家医疗中心发布公告称，该机构科学家开发出一种广谱抗癌靶向化疗药物AOH1996，并在临床前研究中证实其安全性和有效性，且该药物已经在2022年8月启动I期临床试验阶段，来测试药物的安全性和推荐使用剂量等情况。

已知，PCNA是DNA代谢的一个关键调控因子，在细胞周期调控、DNA复制和损伤修复以及癌症发生发展中起到了重要作用[1]。PCNA是一种分子量为36KD的蛋白质，为DNA聚合酶δ的辅助因子，与DNA合成关系密切。PCNA通过与p15等蛋白质相互作用，可以促进DNA聚合酶与DNA模板结合，从而提高DNA合成的效率和精确性。PCNA在增殖细胞中阶段性表达，可作为细胞增殖状态的一个标志，因此临床上通过检测PCNA的表达来监测肿瘤细胞的生长速度[2]。

OH1996研发人员前期发现，一个新型的肿瘤相关PCNA亚型 (caPCNA)在肿瘤细胞和肿瘤组织普遍表达，但在正常组织细胞鲜少表达[3], AOH1996则设计为特异靶向该亚型的一种小分子药物，从而选择性杀伤肿瘤细胞，而不影响正常组织细胞的生存。AOH1996抗癌作用机理为增强PCNA与RNA聚合酶II最大亚基RPB1之间的相互作用，并将PCNA从转录活跃的染色质区域解离，同时以转录依赖的方式诱导DNA双链断裂，导致肿瘤细胞凋亡[4]。研究者在70多个肿瘤細胞系和几种正常对照细胞上进行AOH1996的测试。结果显示，AOH1996对肿瘤细胞具有明显的抗肿瘤效果，而对包括外周血单个核细胞（PBMC）、小气道上皮细胞（hSEAC）和神经嵴干细胞（7SM0032）在内的正常细胞的影响相对较小。这一研究发现为肿瘤治疗领域带来了新的曙光，可能为患者提供更多治疗肿瘤的手段。

OH1996虽然特异靶向caPCNA，但是肿瘤异质性的存在可能使得caPCNA在肿瘤的表达存在明显差异[5]，对于caPCNA低表达甚至不表达肿瘤细胞的抑制作用明显削弱。其次，肿瘤及肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）的复杂性给肿瘤治疗带来了巨大的挑战，除了肿瘤自身外的TME促癌和耐药作用亦不容忽视[6]。AOH1996虽然在细胞模型和动物模型的临床前研究中证实其安全性和有效性，但是该药物是否能够在后续的I/II/III期临床试验达到预设研究终点，是否能够表现出优异的安全性和有效性，我们还需持谨慎态度，需要等临床试验数据发布再行判断。

作者介绍：卢洪洲，主任医师、二级教授；内科学、公共卫生管理与护理学博士生导师；深圳市第三人民医院党委副书记、院长；国家感染性疾病临床研究中心主任；美国微生物科学院院士、深圳市首届疫情防控公共卫生专家组组长；教育部长江学者、国家百千万人才工程、“有突出贡献中青年专家”、享受国务院特殊津贴。《智能检验医学(英文)》(《iLABMED》)主编；入选美国斯坦福大学2021、 2022年全球前2％顶尖科学家榜单及《终身科学影响力排行榜》。

（深圳市第三人民医院廖启彬对此文亦有贡献）

（编辑 曹婧晨）

参考文献

[1] Hardebeck S, Schreiber S, Adick A, Langer K, Jose J. A FRET-Based Assay for the Identification of PCNA Inhibitors[J]. Int J Mol Sci. 2023,24(14):11858.

[2] Lv Q, Zhang J, Yi Y, Huang Y, Wang Y, Wang Y, Zhang W. Proliferating Cell Nuclear Antigen Has an Association with Prognosis and Risks Factors of Cancer Patients: a Systematic Review[J]. Mol Neurobiol. 2016,53(9):6209-6217.

[3] Malkas LH, Herbert BS, Abdel-Aziz W, Dobrolecki LE, Liu Y, Agarwal B, Hoelz D, Badve S, Schnaper L, Arnold RJ, Mechref Y, Novotny MV, Loehrer P, Goulet RJ, Hickey RJ. A cancer-associated PCNA expressed in breast cancer has implications as a potential biomarker[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006,103(51):19472-7.

[4] L Gu, Min Li, Caroline Li, P Haratipour, R Lingeman, J Jossart, M Gutova, L Flores, C Hyde, N Kenjić, H Li, V Chung, H Li, B Lomenick, D Von Hoff, T Synold, K Aboody, Y Liu, D Horne, R Hickey, J Perry, L Malkas. Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy[J]. Cell Chem Biol. 2023.

[5] Vitale I, Shema E, Loi S, Galluzzi L. Intratumoral heterogeneity in cancer progression and response to immunotherapy[J]. Nat Med. 2021,27(2):212-224.

[6] Sahai E, Astsaturov I, Cukierman E, DeNardo DG, Egeblad M, Evans RM, Fearon D, Greten FR, Hingorani SR, Hunter T, Hynes RO, Jain RK, Janowitz T, Jorgensen C, Kimmelman AC, Kolonin MG, Maki RG, Powers RS, Puré E, Ramirez DC, Scherz-Shouval R, Sherman MH, Stewart S, Tlsty TD, Tuveson DA, Watt FM, Weaver V, Weeraratna AT, Werb Z. A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts[J]. Nat Rev Cancer. 2020,20(3):174-186.

本文源自财联社记者 卢阿峰