科学家揭示化学信号新机制，证明免疫系统帮助神经调控神经内分泌

近日，美国国立卫生研究院/美国国家癌症研究院（NCI/NIH）吴船研究员课题组阐明了一种免疫信号转化为化学信号从而调控内分泌系统的新机制。

肠道是重要的内分泌器官之一，它在受到环境因素刺激后，把这些变化转成神经内分泌信号，通过这种形式达到肠道稳态与肠-脑交流。为了使身体可以适应变化的环境，免疫系统和神经系统都会通过检测物理或化学信号，进一步处理信息然后做出适当的反应。在肠道组织中，免疫细胞与神经细胞的解剖学位置非常靠近，这说明持续的神经和免疫系统的互相作用。并且，由于肠道中具有许多的微生物群，因此在它的组织内有多种微生物脂质抗原。那么，脂质抗原怎样利用免疫细胞实现肠道激素和神经递质释放呢？实际上，基于相关的机制还不十分明确，研究人员还不能够确定调控肠道与全身生理病理的关系。近日，相关论文以《脂质通过肠道 CD1d 调节外周 5-HT 的释放》（Lipids regulate peripheral serotonin release via gut CD1d）为题发表在 Cell 子刊 Immunity 上[1]。

图丨相关论文（来源：Immunity）

不同的肠内分泌细胞处在肠上皮细胞中，调节肠道生理的方式是在周围细胞和肠腔微生物的刺激下，将其转变成化学信号。肠内分泌上皮细胞的亚群之一为肠嗜铬细胞（enterochromaffin，EC），肠源性血清素（5-羟色胺（5-HT））的主要来源即是 EC 细胞。另外，自然杀伤 T（iNKT）细胞被认为是 T 细胞的一个罕见子集。在肠道中，iNKT 细胞可以通过其表面的 CD1d 分子检测微生物脂质抗原，以实现免疫稳态和宿主防御。同时，先前的研究已经证明，脂质抗原的化学特性可以决定 iNKT 细胞反应的结果。

此次研究发现了通过补充脂质抗原，肠道 EC 细胞中的 CD1d 能够和 iNKT 细胞结合，引发 5-HT 的迅速释放。从机制来看，研究证明了 EC 细胞上脂质介导的 CD1d 连接会诱导细胞内酪氨酸激酶 2（Pyk2）激活，进而通过磷酸化调节电压门控钾通道亚家族成员（Kv1.2）。此外，单细胞电生理学研究发现 CD1d 反向信号以 Pyk2 依赖性方式抑制 K+ 电导，促进 Ca2+ 流入和 5-HT 释放。最后，该研究揭示了源自脆弱拟杆菌的抑制性鞘脂抗原能够对体内 5-HT 水平进行调控。因此，这些数据阐明，iNKT-EC 细胞的相互作用在调控局部和全身神经内分泌反应中扮演了重要角色。

图丨肠腔内容物中的糖脂被识别并通过 CD1d 呈现在 EC 细胞上。（来源：Immunity）

此次研究详细阐明了 iNKT-EC 细胞相互作用的机制，包括调节肠道 5-HT 释放、作用于肠道以及全身生理学等。具体来说，无论是 iNKT 细胞亦或是 EC 细胞中 CD1d 的缺失，都会引起外周 5-HT 释放受损。该研究验证了免疫细胞和神经细胞具有交互作用，论文分析了免疫细胞和神经内分泌细胞的相互作用在调节肠道神经内分泌反应中起到重要的作用。通过揭示免疫信号变为化学信号，证明免疫系统帮助神经系统调控神经内分泌的新机制。

美国国立卫生研究院，国家癌症研究所博士后罗加烈和陈祚珈为该论文共同第一作者，吴船研究员为论文通讯作者。

图丨吴船（来源：吴船）

吴船研究员指出，此项研究一方面从神经学角度解释免疫学，另一方面也从免疫学角度来解释神经科学，将神经细胞理解为免疫防御系统的一个部分。神经系统在进化过程中需要通过免疫系统的选择性识别，于外部环境的刺激产生反应，对机体产生特异性保护作用。从宏观角度，该研究从不同角度来认识身体不同的生物学系统，打破了以往对于不同系统之间存在壁垒的认知，为领域未来探索内分泌系统、感知系统等其他系统的互相作用带来新的启发。从微观角度，抗原不仅可以诱导免疫系统的免疫反应，同时它可以作为介质促进免疫系统、神经系统的交互作用。

吴船研究员在上海交通大学医学院和德国明斯特大学获得医学博士学位，博士期间的主要研究方向为炎症和自身免疫期间的 T 细胞迁移。随后，在美国哈佛医学院布莱根妇女医院进行博士后研究，研究方向是 T 细胞分化的转录调控。他在哈佛医学院布莱根妇女医院担任助理教授后，于 2017 年将实验室搬至美国国家癌症研究院（https://irp.nih.gov/pi/chuan-wu），研究团队长期致力于免疫信号、非传统的神经信号如何在特异性的生理和病理条件下，被转化成化学信号，从而调节消化道及全身生理病理的研究 [1-7]。

参考资料：

1.Jialie Luo, et al. Lipids regulate peripheral serotonin release via gut CD1d. Immunity (2023). https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.06.001

2. Jian Li, et al. Cathepsin W restrains peripheral regulatory T cells for mucosal immune quiescence. Science Advances (2023), https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf3924

3.Kairong Cui, et al. Restraint of IFN-gamma expression through a distal silencer CNS–28 for tissue homeostasis. Immunity (2023), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.03.006

4.Yikun Yao, et al., Mucus sialylation determines intestinal host-commensal homeostasis, Cell (2022), https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.013

5.Zuojia Chen et al., Intestinal IL-33 promotes platelet activity for neutrophil recruitment during acute inflammation. Blood (2021), https://doi.org/10.1182/blood.2021013474

6. Zuojia Chen, et al. Foxo1 controls gut homeostasis and commensalism by regulating mucus secretion. J Exp Med (2021), https://doi.org/10.1084/jem.20210324

7.Zuojia Chen et al., Interleukin-33 Promotes Serotonin Release from Enterochromaffin Cells for Intestinal Homeostasis. Immunity (2021), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.10.014