肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，而其中大约85%是非小细胞肺癌患者，其5年生存率仅为15%。近年来，尽管肺癌的临床治疗手段日益丰富并取得了巨大进步，尤其是靶向治疗时代的到来，给相关肺癌患者带来极大的生存获益，但对于治疗药物的耐受是临床最常见也是最迫切解决的问题。

近日，河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任、主任医师赵艳秋团队与该院特聘教授郑州大学医学科学院江秉华教授团队在非小细胞肺癌耐药的研究方面取得新进展。该研究成果以《NOX4高表达通过IL8/PDL1信号通路促进非小细胞肺癌肿瘤生成及EGFR TKI获得性耐药》（“Elevated NOX4 promotes tumorigenesis and acquired EGFR-TKIs resistance via enhancing IL-8/PD-L1 signaling in NSCLC）为题发表于Top期刊、中科院一区杂志 “Drug Resistance Updates”（IF=24.3），赵艳秋团队的刘文静副主任医师为第一作者，江秉华教授及其团队的邱建阁副教授和王琳副教授为共同通讯及共同第一作者。

该研究历时5年余，从临床所发现的问题——非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）耐药，通过一系列的基础研究明确了在常见EGFR-TKIs耐药机制以外，还可以激活NOX4/YY1/IL-8/PD-L1信号通路，从而诱发TKIs耐药，该研究进一步探究了逆转耐药的方法，应用NOX4抑制剂联合EGFR-TKIs能有效逆转TKIs耐药。

EGFR-TKIs已广泛应用于人非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，然而EGFR-TKIs的获得性耐药已经成为肺癌治疗的主要障碍，新的耐药机制有待进一步研究。这项研究发现NADPH氧化酶4（NOX4）的表达与获得性EGFR-TKIs耐药相关，敲低NOX4可显著下调转录因子YY1，YY1可直接结合到IL-8的启动子区域转录激活IL-8，敲低NOX4和IL-8可降低程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，为EGFR-TKIs耐药性和免疫逃逸提供了新的见解。

研究还发现NOX4和IL-8表达水平较低的患者生存时间较短，NOX4、YY1或IL-8能调控NSCLC的血管生成和肿瘤生长。此外，NOX4抑制剂GKT137831与EGFR-TKIs联合使用具有良好的抗肿瘤效果，可协同抑制细胞增殖和肿瘤生长，增加细胞凋亡并逆转EGFR-TKIs治疗耐药。

本研究证实了NOX4和YY1对于介导获得性EGFR-TKIs耐药至关重要。IL-8和PD-L1是NOX4调控EGFR-TKIs耐药和免疫治疗的两个下游靶点，这些分子可能作为未来克服EGFR-TKIs耐药新的潜在生物标志物和治疗靶点。

河南省肿瘤医院肿瘤内科主任杨树军介绍，这项研究成果具有重要临床意义，也是临床研究与基础研究共同协作的良好体现，这与近年来医院积极实施的“伴飞计划”密不可分。

2023年该团队在科研方面收获颇丰。1月，赵艳秋副主任与伴飞单位中山大学肿瘤防治中心张力教授合作的IIT临床研究发表在《柳叶刀》子刊《eClinical Medicine》（《临床医药》）上，影响因子15.1，高方方医师作为团队重要研究者是该文的共同第一作者；6月16日，赵艳秋作为共同通讯作者，陈利娟副主任医师作为重要研究者与上海市胸科医院韩宝惠教授合作的临床试验IIT项目被《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（《癌症免疫治疗杂志》）接收，影响因子12.5分; 6月29日，赵艳秋团队与我院内科特聘教授江秉华合作取得重大进展，刘文静副主任医师作为第一作者发表重磅基础研究文章，影响因子24.3分。

专家介绍

赵艳秋

肿瘤内科副主任

主任医师，河南省肿瘤医院肺癌首席专家组成员。1989年毕业于中山医科大学，曾在哈佛大学医学院Dana-Farber 癌症中心学习，中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员，河南省生命关怀协会肺癌专业委员会主任委员。从事肿瘤内科工作20余年，擅长肺癌，食管癌等恶性肿瘤的内科治疗，主要研究方向为肺癌，作为PI参与肺癌相关临床试验100多项。

坐诊时间：周三上午

刘文静

肿瘤内科

副主任医师，博士，美国爱荷华大学Carver医学院、美国托马斯杰斐逊大学Sidney Kimmel医学院访问学者。兼任河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业青年委员会副主任委员、河南省医学会肿瘤精准治疗分会常务委员、河南省生命关怀协会肺癌专业委员会常委，河南省抗癌协会肿瘤心理治疗专业委员会委员。从事恶性肿瘤临床治疗十余年，擅长晚期肺癌全身、个体化治疗，主攻肺癌的靶向治疗、免疫治疗、难治性肺癌、小细胞肺癌的研究。主持4项省级项目，参与2项国家自然科学基金项目，获2项河南省医学科学技术进步二等奖。

坐诊时间：周二下午

来源：河南省肿瘤医院