斯坦福博后开发纳米颗粒佐剂，为有效抵抗不断变异的病毒提供思路

在日常生活中，接种疫苗是有效预防外界疾病、增强人体免疫力的重要手段。其能够诱导机体的免疫系统产生抗体，使抗体可以与对应的抗原产生免疫反应，进而杀灭那些入侵机体的病毒。

不过，疫苗并非万能。由于流感病毒每年都会发生变异，所以那些季节性疫苗的有效性非常有限，需要不断地更新。

以近几年颇受人们关注的新冠病毒为例，也存在诸如德尔塔、奥密克戎等多种变异毒株。其中携带的那些刺突蛋白突变，同样会导致疫苗的有效性大大降低。

因此，如何制备出一款广谱长效的疫苗，并使其诱导出针对多种病毒变体的交叉反应性抗体反应，进而更好地抵抗不断变异的病毒，是相关领域需要迫切解决的问题。

前不久，来自美国斯坦福大学的博士后殷倩和罗威（现美国印第安纳大学助理教授）合作，采用工程学的方法，开发了一种纳米颗粒佐剂 TLR7-NP，其具有可调药物负载、窄尺寸分布和控制释放动力学，能够增强淋巴结的靶向性，实现免疫细胞的持续激活，以及改善对多种病毒变体的广泛免疫反应。

图丨TLR7-NP 的合成、配方和表征（来源：Nature Materials）

小鼠实验显示，当 TLR7-NP 佐剂与铝吸附抗原进行混合时，会在小鼠中诱发出针对显性表位和亚显性表位的交叉反应性抗体，以及抗原特异性 CD8+T 细胞免疫应答，能够保护小鼠机体遭受不同毒株的病毒的入侵。不仅如此，该佐剂还能增强新冠病毒亚单位疫苗的抗体反应。

该研究对于开发广泛、强大和持久的免疫保护性疫苗来说具有重要意义，不仅可以帮助控制现在的疾病流行，还能够有效地抵御将来可能发生的病毒大流行。

“比如，2013 年上海爆发的高致病性 H7N9 亚型禽流感病毒，虽然它不太容易传染到人，但一旦被传染上，就会导致超高的死亡率，而我们基于该成果产生的抗体，能够很好地应对这种病毒的感染。”殷倩说，“我们希望能够通过这项研究，为整个领域提供更多的研究思路，帮助推进该领域继续向前。”

图丨殷倩（来源：殷倩）

2023 年 1 月 30 日，相关论文以《一种 TLR7 纳米颗粒佐剂可促进机体产生针对流感和新冠 SARS-CoV-2 异种毒株的广泛免疫应答》（A TLR7-nanoparticle adjuvant promotes a broad immune response against heterologous strains of influenza and SARS-CoV-2）为题在 Nature Materials 上发表[1]。

图丨相关论文（来源：Nature Materials）

斯坦福大学博士后殷倩和美国印第安纳大学助理教授罗威为论文的共同第一作者，斯坦福大学鲍利·普伦特兰（Bali Pulendran）教授和马克·M·戴维斯（Mark M. Davis）教授为论文的共同通讯作者。

目前，该领域内大部分相关研究都集中在对疫苗的抗原部分进行设计，但设计抗原通常要做复杂的蛋白质工程，周期相对较长。而且，为了应对不断变异的病毒，还需要不断地改造蛋白质的抗原。

而该研究中采用的工程学办法，与以往方法完全不同，其选择改造疫苗中的佐剂部分，也即通过改变佐剂的物理化学性质，实现人为地控制由疫苗诱导的免疫反应，进而产生有效的抗体。

“事实上，在调节疫苗诱导的免疫反应的过程中，佐剂也能发挥重要的作用。但通过优化佐剂来提高疫苗反应多样性的研究，还未得到普及。我们的研究是把工程学的设计理念应用到了免疫反应中，相当于突破了原有的设计思路。”殷倩解释说。

图丨TLR7-NP 增强体液和 CD8+T 细胞应答的幅度和质量（来源：Nature Materials）

据殷倩介绍，她在博士阶段主要从事材料学研究，博后时才转去了基础的免疫学实验室。对于她来说，如何将这两个不同的学科结合在一起，创造性地开发疫苗佐剂，并找到背后免疫学的机制是非常具有挑战性的。

2019 年，她正式开启这项研究，并在之后按照寻找和探索问题、与合作者开展深入讨论、设计佐剂、借助生物系统进行研究和测试的流程，不断向前推进。

在研究过程中，由于小鼠的免疫系统和人体不同，所以以往许多针对疫苗的研究，可能在小鼠实验中会达到良好的效果，但真正转化到临床上却常常遭遇失败。

为了克服这个问题，殷倩和合作者采用人体类器官开发了一个模型，并将疫苗用到该模型中，使得在开展临床试验之前，就能先一步得到疫苗在人体中的反应效果，这也是该研究较为独特的一个方面。

目前，他们已经为该成果申请了专利，并希望能够找到合作者，共同将研究推到猴子等更大型的动物试验中。同时，他们也将成果授权给相关公司，进一步向临床阶段迈进。

参考资料：

1. Yin, Q., Luo, W., Mallajosyula, V. et al. A TLR7-nanoparticle adjuvant promotes a broad immune response against heterologous strains of influenza and SARS-CoV-2. Nature Materials 22, 380–390 (2023). https://doi.org/10.1038/s41563-022-01464-2