3 月 15 日，Nature 报道了一项突破性的进展，George Church 团队设计了一种不会被任何已知病毒感染的大肠杆菌菌株，并首次开发一种内置的安全措施，防止修改后的遗传物质逃逸到自然生态系统。相关文章题为 “A swapped genetic code prevents viral infections and gene transfer”。

（来源：Nature）

“我们不能说它完全抗病毒，但到目前为止，根据广泛的实验室实验和计算分析，我们还没有找到可以破坏它的病毒。” 文章第一作者 Akos Nyerges 表示。

文章中指出，“这项研究可能会提供一个通用策略，使任何生物体对多种或所有的自然病毒产生抗性，并防止遗传信息流入和流出转基因生物体。”

“我们期望这一结果将对开放环境中安全使用转基因生物产生影响。”

交换遗传密码，错译病毒蛋白

去年 10 月，剑桥大学团队在 Science 上发表了 “旨在获得一种安全的抗病毒细菌” 的研究成果，其对大肠杆菌进行基因重编程，将天然存在的 64 组密码子减少为 61 组密码子，删除了对应丝氨酸的两组密码子 TCG 和 TCA（自然状态下共有六组对应丝氨酸的密码子），还移除了相应的 tRNAs，试图以此打乱病毒入侵后的自我复制。

(来源：Science)

根据设想，缺失的密码子会让病毒无法按需制造蛋白质，从而达到抗病毒的效果。

不过，Akos Nyerges 等人发现了其中的漏洞，一些病毒会引入它们自己的 tRNAs 来绕过丢失的密码子，仍然能够完成自我复制。

这一结果说明，仅仅删除密码子是不够的。

既然 “删除” 不行，那就让它 “错译”。

George Church 团队在其位置添加了新的 tRNAs，让本来对应丝氨酸的密码子 TCG 和 TCA 翻译为亮氨酸，亮氨酸是一种在物理化学性质上与天然丝氨酸不同的氨基酸。

图丨氨基酸交换的遗传密码提供了多种病毒抗性。a，改良后的大肠杆菌中 TCA 和 TCG 密码子重新分配给亮氨酸。b, 工程大肠杆菌病毒感染示意图（来源：Nature）

这样一来，当病毒注入自己的遗传密码时，其中的 TCG 和 TCA 就会被错误翻译，无法达成劫持细胞的目的。

当然，病毒也配备了自己的 tRNAs，仍然可以准确地将 TCG 和 TCA 转化为丝氨酸。但研究人员提供的证据表明，他们引入的 tRNAs 可以战胜病毒对应物。

研究人员表示，通过证明有效的丝氨酸到亮氨酸的重配，这项研究使生物遏制在基因、操作子和整个染色体水平上成为可能。

“虽然这项工作可能使细菌对所有病毒免疫，但仍有可能出现可以破坏保护的东西。然而，克服交换密码子需要病毒同时产生数十种特定突变，这对于自然进化来说是非常非常不可能的。”

两项保障措施，防止基因逃逸

研究还证明，交换遗传密码在防止病毒复制的同时，还能避免合成遗传信息逃逸到其他生物中。

这项工作包含两个独立的保障措施。

第一个保障措施防止基因水平转移。基因水平转移又称水平基因克隆或基因侧向转移，指生物将遗传物质传递给其他细胞而非其子代的过程，例如：接合、转导及转化。

在改良的大肠杆菌中，研究人员利用引入的 tRNAs 让 TCG 或 TCA 全部改为对应亮氨酸。如果另一种生物将任何经过修饰的片段整合到自己的基因组中，该生物的天然 tRNAs 会将 TCG 和 TCA 恢复为对应丝氨酸，最终得到没有任何进化优势的垃圾蛋白。

图丨将合成的遗传信息加入到 TCR 密码子编码亮氨酸的遗传密码中，可以防止基因水平转移（来源：Nature）

对于第二个故障安全措施，研究小组设计了细菌本身，使其无法在受控环境之外生存，方法是使大肠杆菌依赖于一种实验室制造的氨基酸，这种氨基酸在自然环境中不存在。

总的来说，这项研究实现了前所未有的基因转移抗性，证明交换生物体的遗传密码是可能的。

作者也指出了这项工作的潜在局限性，包括采样的病毒多样性和病毒抗性检测无法对病毒的多步骤、长期进化过程进行采样。

目前，适应性实验室进化大大提高了具有改变遗传密码的生物体的倍增时间，可以帮助改良的大肠杆菌向工业应用方向发展。

作者还表示期待探索密码子重编程，将其作为诱导细菌生产医用合成材料的工具，以替代昂贵的化学反应。

更多的应用展望还包括，可以利用这一策略防止生物修复过程中的转基因释放，为用于碳封存的工程光自养菌的开放培养提供控制；以及实现安全的微生物工程和疫苗生产。

参考链接：

1.https://www.nature.com/articles/s41586-023-05824-z

2.https://www.science.org/doi/10.1126/science.add8943