中国学者开发三维神经实现3D电生理，为下一代神经接口提供指导

大脑与包含近千亿个神经元的复杂网络一起工作，并在认知功能、记忆甚至沟通等重要生命活动中，发挥着至关重要的作用。

因此，能够准确映射神经回路复杂活动的神经接口的发展，与获取识别疾病和不可预测的大脑功能的线索息息相关。

近期，美国宾夕法尼亚州立大学与韩国延世大学、韩国高丽大学团队合作，将柔性表面电极和多个穿透探头集成，开发了一种柔性、灵活的三维（3D）神经接口设备。该设备可用于大范围地记录从大脑表面到大脑内部，直观地洞察神经动力学。和现有技术相比，该技术首次实现了可用于相关的准确（慢性）病理学研究的 3D 电生理记录。

与之前进行 3D “局部”电生理记录的研究不同，该系统具有从皮质内到皮质区域的高时空动态，可以同时测量大脑的表面信号和皮质内区域发生的神经活动。该系统的特性之一是，它可以使用单个设备在大脑的不同区域，生成神经元传输记录。

增加皮质内区域多穿透探针数量的方法，或是一种能够最大化神经接口结构优势的替代方法。因此，该研究为神经科学、生物医学实践中的治疗机制和病理学研究提供了一种新途径。

审稿人认为，这项工作具有新颖性和重要性。“因为它提供了一个神经接口，可以开启一个研究神经系统疾病和未揭示的认知神经活动机制的新时代。”

图丨相关论文（来源：npj Flexible Electronics ）

近日，相关论文以《用于皮质表面和皮质内多层同时连接大脑的可折叠的三维神经电极阵列》（Foldable three dimensional neural electrode arrays for simultaneous brain interfacing of cortical surface and intracortical multilayers）为题发表在 npj Flexible Electronics 上[1]。

延世大学博士生李珠英（音译，Ju Young Lee）、朴相勋（音译，Sang Hoon Park）、金有津（音译，Yujin Kim）、赵英武（音译，Young Uk Cho）为该论文的第一作者，延世大学于基俊（音译，Ki Jun Yu）副教授、高丽大学赵日柱（音译，Il-Joo Cho）副教授、宾夕法尼亚州立大学程寰宇副教授为论文的共同通讯作者。

最近，已经有研究人员开展通过 3D 手段查看大脑信号传输方面的研究，例如通过扩展神经探针的数量在 3D 中提供深部大脑中的神经信号，或使用柔性电极阵列对大脑内部神经活动进行了多点测量。

然而，这些研究未能从大脑的表面活动中提供线索，因为他们在“大脑深处”等有限空间内用多通道电极阵列进行了 3D 记录。

此外，通过植入皮层脑电图阵列和单独插入神经探针来研究表面和深部大脑之间的相关性在时间分辨率上受到严格限制（来自各个设备的电生理信号发生的时间偏差）。并且，由于硬神经接口设备与软脑组织之间的机械不匹配会产生炎症反应，同时导致严重的神经元退化和组织损伤。

图丨从传统的 2D 神经设备（ECoG、多探头犹他阵列和密歇根探头）（来源：npj Flexible Electronics ）

在研究过程中，该团队注意到，为了尽量减少在植入大脑期间/之后穿透探针引起的神经胶质疤痕或大脑组织损伤，必须仔细设计直接插入皮质内区域的穿透探针，尽量减少植入大脑的穿透探针的厚度和宽度。

程寰宇解释道：“由于我们通过预拉伸弹性基体折叠，实现弹出结构用作穿透探针。在将两根针折叠为一根穿透针时，弯曲过程中施加的机械应力没有集中在尖端，则无法产生尖锐的尖端用于穿刺，从而阻碍设备植入。”

他表示，通过设计具有弹出结构的平台，我们可以将 3D 系统通过像儿童弹出书籍的方式进行灵活的加工制造，同时形成带有穿透探针的柔性表面电极。由于高柔性和生物兼容性，使得穿刺探针插入部位周围的大脑组织，极大地降低了免疫反应和神经胶质疤痕。

图丨可折叠和灵活的三维（3D）神经电极阵列用于大脑表面和皮质内多层（来源：npj Flexible Electronics ）

通过在探针上涂上具有生物相容性/生物可吸收性的材料，穿透探头可以暂时硬化用于将设备植入大脑的皮质内区域。完成植入到设计位置后，可降解图层溶解后其机械/电学性能得到恢复，极大地减小了对大脑组织的损伤也加快了组织的恢复，保证和提供了对大脑长时间的有效监测。

此外，该团队还同时测量了局部场电位和通过晶须刺激，在小鼠体内诱发的体感皮层皮质内单峰电位，以证实系统可以有效的记录电生理信号。通过引入使用3D热图对记录的电生理信号进行的进一步分析，显示了来自大脑皮质内和表面区域的大脑信号的传播。

值得关注的是，柔软的 3D 神经接口可以减少大脑组织损伤，但又需要硬的结构才可以有效植入。为了解决该问题，他们使用了具有足够力学强度的可降解图层，可以使 3D 神经接口在植入过程中暂时硬化，并在完成植入后降解以恢复柔性。

图丨由机械组装形成的三维弹出式结构及其机械和体外电学特性（来源：npj Flexible Electronics ）

尽管该装置的设计超出了现有平面记录方法的结构，但由于无源电极阵列的空间限制，这项工作也难以克服记录通道数量较少的限制。因此，该团队计划下一步开发主动多路 3D 阵列（例如基于柔性晶体管阵列），以减少线束并大量增加记录点数量的可能性，这保证了神经活动的大面积、高密度测量。

除了动物研究外，该设备在手术或疾病治疗也有应用潜力。该团队计划在未来将结构设计得尽可能更加小型、柔软和多孔，这样脑组织就可以穿透并能够将 3D 神经界面用作支架，在其上生长，从而更好地恢复。此外，他们还计划在完成功能后，尝试生物降解材料，这样就不需要将 3D 神经界面取出，使其自然溶解。

“新一代设计的 3D 神经界面，不仅将有利于更好地了解大脑，而且对手术和疾病治疗有所帮助。”程寰宇说。

参考资料：

1、Lee, J.Y., Park, S.H., Kim, Y. et al. Foldable three dimensional neural electrode arrays for simultaneous brain interfacing of cortical surface and intracortical multilayers. npj Flexible Electronics 6, 86 (2022). https://doi.org/10.1038/s41528-022-00219-y