看多糖基结构如何有效构建软骨再生替代品

*仅供医学专业人士阅读参考

软骨组织工程的目的是提供具有类似于天然组织的生物功能和机械特征的人工构造，以改善组织再生。软骨细胞外基质(ECM)微环境的生化特性为研究人员开发仿生材料以实现最佳组织修复提供了平台。由于多糖与软骨ECM的物理化学特性具有结构相似性，因此这些天然聚合物在开发仿生材料时受到特别关注。近日，来自伊朗鲁瓦扬研究所的Hamed Daemi和Mohamadreza Baghaban Eslaminejad团队讨论了可用于创建软骨再生替代品的基于多糖的结构。文章专注于新开发的仿生材料，微调结构的机械性能，设计装载软骨诱导剂的载体，以及开发合适的生物墨水作为软骨再生的生物打印方法（图1）。相关论文“Advances in mechanically robust and biomimetic polysaccharide-based constructs for cartilage tissue engineering”于2023年2月4日在线发表于杂志《Carbohydrate Polymers》上。

图1 开发用于软骨再生的基于多糖结构的策略

首先，作者重点介绍了硫酸化多糖的开发。蛋白聚糖是软骨ECM的主要成分之一。它们由透明质酸骨架上的许多sGAG组成。ECM的硫酸化状态是激活组织中生长因子信号的有效参数。硫酸盐部分在与聚糖骨架反应之前应由特定酶激活。sGAG的硫酸化程度和电荷密度会影响它们与其他ECM组分（如蛋白质）的相互作用。硫酸化模式可以调节sGAG与其相邻组分的相互作用。这种现象可以通过静电相互作用直接发生，也可以通过空间位阻来调节蛋白质折叠来间接发生。目前，研究人员在设计用于组织工程和再生医学的生物启发材料时，试图模仿软骨ECM微环境的这种生化特征。

接下来，作者回顾了调整承重软骨中多糖基支架力学性能的策略。如：设计包含多种组分的混合支架、开发具有优异机械性能的双网络支架（图2）、粘弹性支架、壳聚糖基支架、透明质酸基支架和硫酸软骨素基支架。这些支架特性为软骨细胞形成适当的软骨基质提供理想的微环境。

图2 基于硫酸化海藻酸盐（SAlg）和壳聚糖（CS）的三种不同类型的物理和化学水凝胶，用于软骨再生

然后，作者研究了基于多糖的支架作为载体输送软骨诱导因子以促进软骨形成的相关研究。具有高含水量的水凝胶是一种有吸引力的输送系统，可以延长IA注射后药物在关节中的停留时间，并最大限度地减少体内的炎症反应。允许持续释放治疗药物的水凝胶支架可以促进缺陷的填充，并为透明软骨的细胞归巢和再生提供基质（图3）。与宏观规模的递送系统相比，开发可以穿透致密软骨ECM并提供细胞内药物递送的纳米级材料可以改善药物在关节内的停留时间、效率和生物分布。

图3 在骨关节炎关节中长期和持续治疗给药的各种策略

3D生物打印技术是一种出色的方法，可以通过在含有细胞的生物墨水的特定位置应用受控沉积和支持具有微米精度的生物材料来重建组织的复杂异质结构。设计具有足够注射性和剪切稀化特性的适当生物墨水，为封装的细胞和生物分子提供生物物理和生化线索，是开发生物打印结构的重要一步。生物打印技术中的自下而上方法导致生物墨水中的细胞密度更高，并促进细胞间通讯以及细胞-ECM相互作用，从而改善组织再生。除了细胞相容性和软骨诱导特征外，多糖的多功能特性（例如可注射性和流动性）使它们成为生物打印关节软骨组织的有前途的生物墨水（图4）。

图4 用于软骨重建的3D生物打印结构

软骨组织工程的最终目标是转化一种有前途的治疗方法，该方法可用于临床环境重建功能性关节软骨。因此，设计由软骨样片段和具有软硬界面的硬骨样切片组成的梯度结构可能为修复骨软骨组织模拟结构提供一种有前途的方法。开发具有梯度结构的杂交构建体，以及具有多电位分化能力的诱导剂可能在功能性骨软骨替代品的形成中发挥重要作用。此外，为了更好地模拟细胞不同成熟阶段所需的动态环境，最近开发了4D打印技术，以创建能够随时间改变的构建体，从而促进生物打印构建体的功能，以实现临床前景。另一方面，微流体技术的出现可以使含有软骨细胞和生物分子的微球结合，从而允许软骨再生。通过生物反应器的进步，可以实现对工程结构的微环境随时间的完全控制，并且能够对多细胞构建体进行适当的动态培养。总体而言，准确选择具有再生潜力和适当机械稳定性等合格特征的方便的基于多糖的构建体可能会显示出繁荣地转化为临床环境的出色前景，尤其是在临床前试验中进行全面评估之后。

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