革命性的人工力诱导反应（AFIR）自动计算可预测周环反应的立体化学性质

化学反应设计与发现研究所（WPI-ICReDD）成功地展示了一种被称为人工力诱导反应（AFIR）的计算方法，它在预测具有高立体选择性的围环反应方面的广泛应用，该方法仅使用目标产品分子的结构。

AFIR方法仅使用量子化学计算就能追溯到恩迪特里奇C甲酯（一种52个原子的天然产品）的反应及其起始材料。资料来源：Tsuyoshi Mita等人，《美国化学会杂志》。2022年11月30日

对一个分子的立体化学的准确预测，即其组成原子的三维排列对于这种自动反应路径搜索方法来说是前所未有的。这项研究作为概念证明，AFIR方法有可能发现具有特定立体化学性质的新反应。

在这项研究中，AFIR被用来计算从产品分子到起始材料的逆合成反应，或反向反应。以前，AFIR被用来预测小型、简单的反应，但准确的立体化学预测是遥不可及的，限制了该技术的适用性。在这项研究中，研究人员克服了这一障碍，将AFIR方法用于称为周环反应的一类主要化学反应，这些反应在生物过程中很常见，包括维生素D的合成。

北海道大学WPI-ICReDD的研究团队成员。第一排，从左到右。Yu Harabuchi, Wataru Kanna, Hideaki Takano, Hiroki Hayashi. 下排，从左到右。前田聪，三田刚。资料来源：ICReDD

周环反应的一个关键特性是，无论反应是在前向还是后向发生，它们都具有相同的立体化学关系。这使得研究小组能够使用为后向反应计算的立体化学来准确预测前向反应的立体化学。值得注意的是，AFIR还能够正确预测打破伍德沃德·霍夫曼规则的反应的立体化学，这些规则通常制约着过环反应的行为。

这项技术能够预测这些标准规则的例外情况，表明使用这种自动方法发现可能被忽视的非直觉反应的潜力。

使用AFIR方法生成逆合成反应路径网络的一般方案。资料来源：Tsuyoshi Mita等人，《美国化学会杂志》。2022年11月30日

周环反应对于计算工作也是有利的，因为它们是协同的，这意味着所有的断键和造键都发生在同一个步骤中。由于这类反应不经过离子中间体，溶剂分子很难改变反应，研究人员可以在计算中忽略溶剂效应。这样的计算更简单，因此能够处理更复杂的分子。在这项研究中，AFIR成功地处理了多达52个原子的分子，是以前研究中分子大小的2.5倍以上。

重要的是，使用AFIR所需要的唯一信息是所需产品分子的结构，因此研究人员可以输入他们想要制造的分子，并有效地实现回退以寻找有希望的起始材料。扩大AFIR的使用范围，使其包括更大的分子和立体特异性过程，为自动发现反应开辟了新的途径。

主要作者Tsuyoshi Mita也被使用自动方法重现具有历史意义的反应的意义所震撼。

"伍德沃德-霍夫曼规则建立于20世纪60年代，我认为60年后我们能够使用自动化反应路径搜索方法来预测具有遵循这些规则的立体化学的反应起始材料，这是非常有意义的，"主要作者Tsuyoshi Mita说。"Endiandric Acid C是由Nicolau在1982年根据Black的生物合成假说合成的，我很高兴在这项工作中我们能够利用量子化学计算重现他们头脑中的东西。我既是一名有机合成化学家，也是AFIR方法的使用者，在这个项目中，我再次感受到了AFIR方法的力量"。