人工智能如何协助科学家找到让CAR-T细胞杀死癌细胞的“词汇”

加州大学旧金山分校（UCSF）和IBM研究院的科学家们利用机器学习为细胞创建了一个包含数千个"指令句子"的虚拟图书馆。这些"句子"是基于"单词"的组合，指导工程免疫细胞寻找并持续消除癌细胞。

这项研究最近发表在《科学》杂志上，它是第一次将先进的计算技术应用于一个传统上通过试错实验和使用预先存在的分子而不是合成分子来设计细胞的领域。

这一进展使科学家能够预测他们应该在细胞中包括哪些元素--天然的或合成的--以使其具有有效应对复杂疾病所需的精确行为。

癌症是一种以身体内细胞的异常生长和分裂为特征的疾病。肿瘤可以影响身体的任何部分，可以是良性的（非癌症）或恶性的（癌症），通过血液或淋巴系统扩散到身体的其他部分。

细胞和分子药理学拜尔斯特聘教授温德尔-林博士说："这是该领域的一个重要转变，只有拥有这种预测能力，我们才能到达一个地方，迅速设计出新的细胞疗法，开展所需的活动。"他是加州大学旧金山分校细胞设计研究所的负责人，并领导了这项研究。

大部分治疗性细胞工程涉及选择或创造受体，当这些受体被添加到细胞中时，将使其能够执行新功能。受体是架设在细胞膜上的分子，用于感知外部环境，并向细胞提供如何应对环境条件的指令。

将正确的受体放入一种称为T细胞的免疫细胞中，可以重新编程，使其识别并杀死癌细胞。这些所谓的嵌合抗原受体（CARs）已经对一些癌症有效，但对其他癌症无效。

Lim和主要作者Kyle Daniels博士是Lim实验室的研究员，他们关注的是位于细胞内部的受体部分，包含一串氨基酸，每个图案都像一个命令"单词"，指导细胞内的一个行动。这些词如何被串联成一个"句子"，决定了细胞将执行什么命令。

今天的许多CAR-T细胞被设计成带有受体，指示它们杀死癌症，但也在短时间内休息一下，就像说："打掉一些流氓细胞，然后休息一下。"结果是，癌症可以继续生长。

该团队认为，通过以不同的方式组合这些"词语"，他们可以产生一种受体，使CAR-T细胞能够完成工作而不需要休息。他们制作了一个由近2400个随机组合的命令句子组成的图书馆，并在T细胞中测试了其中的数百个，以了解它们在打击白血病方面的有效性。

接下来，Daniels与计算生物学家Simone Bianco博士合作，他在研究时是IBM Almaden研究中心的研究经理，现在是Altos实验室的计算生物学主任。比安科和他的团队，也是在IBM Almeden的研究人员萨拉-卡波尼博士，以及当时在IBM做博士后、现在在Altos实验室的王尚英博士，将新的机器学习方法应用于数据，生成全新的受体句子，他们预测这将更加有效。

"我们改变了句子中的一些词语，并赋予它新的含义，"丹尼尔斯说。"我们预测性地设计了T细胞，它们不需要休息就能杀死癌症，因为新的句子告诉它们，'把那些流氓肿瘤细胞打掉，然后继续打'。"

"整体绝对大于部分之和，"Bianco说。"它使我们不仅能够更清楚地了解如何设计细胞疗法，而且能够更好地理解生命本身的基本规则，以及生物如何做它们所做的事情。"

鉴于这项工作的成功，卡波尼补充说："我们将把这种方法扩展到多样化的实验数据中，并希望能重新定义T细胞设计"。

研究人员相信这种方法将产生用于自身免疫、再生医学和其他应用的细胞疗法。丹尼尔斯对设计自我更新的干细胞感兴趣，以消除对献血的需求。

他说，这种计算方法的真正力量超出了制作命令句子的范围，而是理解分子指令的语法。

丹尼尔斯说："这是制作细胞疗法的关键，它能准确地完成我们希望它们做的事情。这种方法促进了从理解科学到工程的现实应用的飞跃。"