文：智成企业研究院崔帅

细胞和基因疗法的前景广阔，但仍需要大量的创新让细胞与基因疗法的潜能充分释放。在研发中扩展数字化与分析的使用或是解决方法之一。

模式的创新会为行业发展带来巨大的成长空间。本文中，我们认为在细胞和基因治疗（CGT）里，新的模式是体内治疗（如基于mrna的疫苗和治疗方法），以及病毒载体基因治疗和体外治疗（如嵌合抗原受体（CAR）T细胞。

就肿瘤学领域而言，预计到2030年，细胞治疗将成为仅次于小分子和抗体的第三大治疗方法，在2021-2030年期间，销售额的年复合增长率将达到35%（表1）。

另一方面，尽管目前在I-III期研究中有100多种基于基因和RNA的治疗创新模式，但在短期到中期很难发挥主要作用。

表1.为新的分子实体提供管道的技术

就当前而言，成功地运用细胞和基因疗法（CGT）治疗患者仍然具有一定的挑战性，其困难主要包括患者病情的复杂性和异质性，生产制造和供应链的挑战（特别是个性化治疗），以及与患者的匹配性。此外，尽管人工智能应用在更广泛的生物制药研发领域蓬勃发展，但是在细胞和基因疗法中的探索才刚刚开始。

在过去的三到五年里，利用机器学习（ML）作为技术支持的早期生物技术公司开始出现，例如细胞疗法领域的 Modulus Therapeutics、Outpace Bio和 Serotiny；基因治疗与腺相关病毒（AAV）领域的Dyno Therapeutics和 Patch Biosciences；基于mRNA治疗领域的 Anima Biotech等等。

尽管在未来十年中，规模的限制可能会减缓纯粹专注于人工智能驱动的生物技术公司的成长速度，但鉴于最近人工智能在生物制药研发领域的广泛加速，上行空间可能是显著的。

01 将人工智能应用于细胞和基因疗法的三大挑战

首先，是实验数据的有限以及数据生成费用的昂贵。鉴于细胞和基因疗法的新颖性和多样性而言，现有的实验数据（包括公共和商业）是有限的，而从头开始为这些新模式生成大量的实验数据，通常是非常昂贵和耗时的。

虽然这给训练大型人工智能系统带来了挑战，但是机器学习的方法可以帮助探索和开发这些模式的巨大设计空间，节省时间，并避免需要进行不必要的昂贵的实验。这也突出体现了人工智能作为平台技术的优势。

其次是功能复杂性。正是由于细胞和基因疗法的复杂性，在治疗方案上具有巨大的潜力，而如何将分子序列（DNA、RNA或氨基酸）、其结构特性以及观察到的功能行为之间建立准确的关系具有挑战性，而这也会影响到治疗行为以及治疗结果的预期。在这样的复杂机制中，人工智能和机器学习技术帮助解决了纯粹的以专家为驱动的研究局限性。

生物实验室和模拟研究之间的分离。药物的模拟研究需要一个不同的技能的组合，而细胞和基因疗法的生物实验需要的是深度专业知识。药物的模拟研究中，不同的团队通常是根据不同的目标、时间表、激励措施、次优数据和见解共享独立工作，而不是一起工作。为了使人工智能能够优化复杂的流程模式，需要建立一个闭环的研究系统，以便生物实验室和模拟研究相互协会并相互构建。

尽管存在这些挑战，但在研发中使用人工智能可能会进一步加速细胞和基因疗法的创新。该领域正在迅速成熟，并已开始获得大量人才和风险投资的涌入，预计很快就会进一步证明其适用性和可扩展性。

02 在研发价值链上应用人工智能的独特机会

就三种不同的新型制药模式——基于mRNA的治疗和疫苗，病毒治疗（如AAV基因治疗），以及体外治疗，重点是嵌合抗原受体（CAR）T细胞——而言，人工智能可以在多个方面促进新型治疗方式在研发价值链中的发展，如目标识别、有效载荷设计优化、转化和临床开发，以及端到端（E2E）数字化。

将人工智能应用于细胞和基因疗法的研发，从目标识别开始。在这里，最大的挑战核心是选择合适的靶点来优化治疗成功的概率。考虑到大多数细胞和基因疗法的高度个性化特性和下游的大量资源投资，在这个阶段拥有能够提高速度和准确性的鲁棒算法是至关重要的。人工智能和机器学习模型可以以各种方式使用。

对于旨在编辑基因组的病毒治疗方法，预测CRISPR靶点的算法可以帮助识别具有基因序列或表观遗传特征的基因组位点，从而以最小的脱靶活性提高编辑效率。基于机器学习和深度学习的新模型是在真实世界的实验数据上训练的，其性能优于旧模型。

对于旨在利用免疫系统靶向特定癌细胞或病原体的疗法（如基于mRNA的疫苗或CAR-T细胞疗法），人工智能和机器学习可用于预测可能被治疗分子结合的肿瘤表位。例如，对于CAR-T细胞治疗，人工智能和机器学习可用于促进识别适当的抗原和结合位点，从而设计能够提高靶活性和最小细胞毒性的CARs

预测蛋白质结构的算法（如AlphaFold蛋白质结构数据库和系统）可以用来模拟患者特异性突变如何影响蛋白质结构，从而影响CAR结合。较新的功能基础模型（如ProteinBERT）超越了结构，可以直接预估功能属性。一旦确定了一组可能的候选基因，人工智能和机器学习可以用于数千种CAR结构的大规模筛选，以识别具有高肿瘤特异性结合亲和力和同时激活免疫系统能力的候选基因。

在确定了一个合适的先导目标后，下一阶段涉及到有效载荷优化设计。这里的挑战是调节治疗分子的功能活性和组织特异性，同时最小化不必要的影响（如激活免疫系统）。人工智能和机器学习模型可用于快速筛选大量候选模型，并选择满足符合预期标准的设计，类似于它们在目标识别中的使用。

为了最大程度提高有效性，模型应该是人工智能的闭环研究系统的一部分，初步筛选结果自动输入机器学习程序。这个程序开始学习分析如何根据其计算特征响应每个有效载荷。然后，它建议下一批优化的有效载荷备选进行实验。由此产生的实验数据被自动反馈，继续学习，形成研究系统闭环。

要使工作形成闭环，至少应有三个元素：

• 每个周期的速度和吞吐量需要足够高（每步有数千个候选者）。这个体系是它最薄弱的环节。实验设置、有效载荷合成、分析排序、实验执行、数据收集、数据结构化和机器学习分析应该能无缝地相互融合。该流程通常可以通过端到端（E2E）数字化的工作流程来实现。
• 研究系统中的不同团队和能力（例如，计算组和实验人员）需要有效地合作，分享目标和激励措施，并开放地相互学习。
• 需要建立支持这些工作流的弹性技术和数据基础设施（包括智能数据治理），以允许大数据量和高计算负载。

如下图所示，从实际的有效载荷设计（DNA、RNA或蛋白质）开始，能够通过模拟研究的计算来探索允许的设计空间是很重要的。从那里，可以计算推断出分子结构，并进行整个有效载荷特性的预测。

最后，有效载荷功能可以通过相关的分析来测量，无论是通过基因组活性编辑分析、转录组学、蛋白质表达，还是通过组织特异性。然后，结果可以链接到原始的序列、结构和属性，以理解（通过机器学习）是什么驱动了功效，并建议新的有效载荷设计进行测试。

在转化和临床开发阶段，人工智能和机器学习可以通过最小化临床试验中的安全风险和增加成功的总体概率来帮助细胞和基因疗法进入临床。

在临床前，这首先是寻找预示未来试验成功的转化生物标志物，以及通过更复杂的临床前分析来模拟患者异质性的一种方法。尽管使用人工智能优化试验设计不是针对新模式的，但考虑到它们与典型的小患者群体规模、较长的治疗过程和严重不良事件的可能性有关，这可能特别重要。

人工智能和机器学习算法可以帮助识别正确的患者，估计最佳剂量，并根据患者的个人资料和对类似治疗反应的真实数据来预测严重的不良事件。可以对模型进行训练，以筛查患者的共病记录，并使用基因图谱来确定对治疗反应最大的患者亚组。为了实现这种精确医疗，需要为研究的疾病领域建立大型的综合临床基因组数据库。

最后，可以为整个E2E链的数字化增加价值。例如，通过将来自临床前研究的数据与试验和化学、制造和控制（CMC）读数和制造批记录联系起来，允许从一开始就跟踪治疗设计，还可以促进对患者结果的长期跟踪和认证，这对建立患者、医疗保健提供者和支付人的信心很重要。

03 正确地获得新兴的人工智能机会： 平衡伙伴关系和内部化

细胞和基因疗法中，人工智能的机会是基于产业框架内的运行，允许弹性、适应性和可持续性。这包括一个实验性的数据生成引擎，它既运行良好，又紧密地嵌入在一个闭环中，以应对漫长而昂贵的生产计划。

跨价值链的数据（例如，研究和CMC之间）需要很容易链接，因为该领域比经典模式更相互关联和相互依赖，在逐批的基础上可能有潜在的显著变化。这包括专注于设计E2E 机器学习系统部署（MLOps）解决方案，集成到研究系统中，并由用户体验驱动。最后，具体的数据科学、工程学、化学、功能生物学和疾病专业知识可以结合在一起，以解决处于科学理解边缘的挑战。

诸多的生物医药公司正在以不同的方式与生物技术初创公司合作，其中主要的三种方法为能力外化、选择性合作和能力内化，每一种都涉及不同的风险程度、人才需求和有效范围。

随着生物数据的爆发式增长、计算能力的提高、下一代体外模型、生物实验室自动化等发展，越来越多有影响力的案例表明应用人工智能的机会正在成熟，未来五年将对证明细胞和基因疗法作为广泛适用的治疗方式是可持续的至关重要。

仅肿瘤学领域，目前就有超过500项基于复杂模式的项目正在临床前和临床开发中，到2030年可能有多达80项上市。在研发与开发中嵌入数字化和解析学，对于促使项目成功和为患者提供价值至关重要。

人工智能和先进分析将通过提高速度、减少临床失败、降低整个研发价值链的成本以及实现可持续的技术平台，成为提高细胞和基因疗法价值链研发投入回报的重要推动者。总之，细胞和基因疗法的前景广阔，但仍需要大量的创新让细胞与基因疗法的潜能充分释放。在研发中扩展数字化与分析的使用或是解决方法之一。