漩涡中的阿兹夫定

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历经千辛万苦，首款国产新冠口服药终于如约登场，真实生物的阿兹夫定首先冲向终点。

7月25日，国家药监局附条件批准河南真实生物科技有限公司的阿兹夫定，增加其治疗新冠病毒肺炎适应症的注册申请。之所以是“增加”而不是新批准，原因是阿兹夫定已于2021年获批用于治疗艾滋病。如今随着适应症的扩宽，阿兹夫定也成为了国内首个获批上市的小分子新冠口服药，也是中国首个具有完全自主知识产权的口服抗新冠药物。

7月25日，就在阿兹夫定获批当天，复星医药就高调宣布与真实生物达成战略合作，出资8亿获得阿兹夫定的联合开发权和独家商业化权益。7月27日，国药控股与复星医药在上海签署战略合作协议，双方将开展资源全面对接。国药控股将利用遍及全国、“点强网通”的医药流通网络，为国产新冠治疗药物阿兹夫定片提供供应链服务。

此前，市场对于新冠口服药充满期待——因为口服药相较于疫苗来说，更加无惧病毒的突变。但事实上，作为老药新用的阿兹夫定，显然难以承载人们的期待，获批后，阿兹夫定一直争议不断，争论焦点在于临床终点是否符合CDE标准、披露的数据是否足够严谨等等。

阿兹夫定并不是为新冠肺炎而专门研发的药物，其最初的适应症是治疗艾滋病。早在2021年7月，阿兹夫定便因治疗艾滋病获批上市，在立项之初，就是一款抗艾滋病的药物。用于治疗新冠，则属于“老药新用”。

据介绍，阿兹夫定具有广谱抗病毒、抗癌症作用。它在抗艾滋病毒、抗新冠病毒、抗乙肝病毒、急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等方面都有显著效果。本品最初是由河南师范大学常俊标教授及其团队研发得到，后由真实生物、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发，真实生物拥有自主知识产权，用于治疗艾滋病。

专业人士表示，阿兹夫定用于治疗新冠则是因为因缘巧合下的临时救场。新冠病毒作为一种RNA病毒，需要利用核苷和核苷酸进行RNA合成。因此，临床上广泛使用的基于核苷(酸)的抗病毒药物，可能具有治疗新冠感染的潜力。恰好，阿兹夫定属于核苷(酸)类逆转录酶抑制剂中的一员，是一种基于核苷的双靶向药物。因为作用靶点相同，从原理上来讲，用于治疗新冠并无不妥。

在这样的背景下，阿兹夫定研发团队认为，该产品或许也可以用于新冠治疗，甚至包括突变株感染的患者。有了这样的设想，后面的研究和结果就变得顺理成章。

2020年10月，一篇发表在Nature子刊上的论文《Azvudine(FNC)：a promising clinical candidate for COVID-19 treatment》，初步证实阿兹夫定的确有治疗新冠的潜在疗效。根据该研究，阿兹夫定对于感染者转阴时间有显著帮助。其中，阿兹夫定治疗组核酸转阴平均时间为2.6天，而对照组为5.6天。

然而，这并非最终结果。虽然看上去治疗原理成立，且有初步数据证明，但阿兹夫定针对新冠病毒有效依然还只是基于假设，也只是较小的临床样本。

具体到机制方面，上述研究也只是表示，推测阿兹夫定可能在新冠病毒的RNA合成过程中被包埋并抑制相关的聚合酶，最终导致RNA复制终止。并且，这也只是基于较小的临床样本，并不严谨。要证明阿兹夫定具有治疗新冠效果，必须要用更大样本量的临床试验来证明。

2020年4月，阿兹夫定治疗新冠的三期临床获得CDE批准。而此次其治疗新冠病毒肺炎适应症获批，也正是基于这一临床试验结果。据真实生物企业公告显示，支持本品上市申请的关键Ⅲ期注册临床试验，是采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，临床试验结果显示：阿兹夫定可以(1)显著改善临床症状(2)抑制新冠病毒作用(3)在安全性方面，阿兹夫定片总体耐受性良好。

阿兹夫定获批迅速，从递交上市申请到获批，仅用了10天时间。阿兹夫定得以快速获批，则得益于应急审批。

此次阿兹夫定获批走的是应急审批程序，附条件获批。阿兹夫定之所以能从众多潜在药物中脱颖而出，快速审批，在于该药此前已上市，走完了上市的流程，且获得了批准文号，此次扩适应症只需增加新冠人群的临床研究，跳过临床前、临床1期、2期研究，直接进入到3期临床。

根据《药品管理法》的相关规定，对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项。

而事实上，君实生物更早发布III期注册临床结果达到预期，提交上市申请的消息。阿兹夫定属于后来居上。阿兹夫定为何能够优先获批呢?

(1)药物安全性：阿兹夫定作为老药新用，无显著不良反应。(2)疗法比较：从公开数据结果看，阿兹夫定核酸转阴时间为3-4天，而VV116的平均转阴时间是8.56天。略高于阿兹夫定。(3)使用剂量：阿兹夫定每天使用量为5mg,一个疗程7天，也就是单个疗程才35mg，而君实生物的VV116一个疗程是36片，每片100mg，即一个疗程用量为3600mg。两者剂量相差100倍。(4)疗程价格：两者剂量相对巨大，如果按阿兹夫定用于艾滋病的药物定价，治疗新冠单个疗程的价格最多为900元，而君实生物的VV116定价策略大概会模仿辉瑞的Paxlovid，即一个疗程大概2300元，相差2.5倍。(5)销售渠道：由于剂量小、安全性高，阿兹夫定更方便OTC渠道流通。如果使用VV116需要使用预案，使用范围有可能控制在医师处方药。从多方面信息看，阿兹夫定的优先获批，也就有了充分的理由。

阿兹夫定得以快速获批，则得益于应急审批。阿兹夫定的作用机制是逆核苷逆转录，从而抑制RNA病毒复制的作用，而新冠病毒同属RNA作为遗传物质的病毒，因此该药对新冠病毒有抑制作用。但核苷逆转录酶抑制剂的普遍具有的副作用是该药受到争议的地方。

根据此前阿兹夫定的上市说明书，在动物试验上，阿兹夫定的遗传毒性和生殖毒性均呈阳性。人体试验中，受试者的肝功能异常的比例高达10%以上，少数患者影响肾功能，出现轻中度血液学参数异常等问题。说明书建议中重度肝功能、肾功能损伤、曾患有胰腺炎的患者应慎用阿兹夫定治疗。

令一些药学专家担忧的是，从药理学的角度来说，治疗艾滋病、影响到RNA转录酶的药，除非是靶性特别强，不然在抑制病毒细胞转录的同时，也可能会抑制正常细胞转录，本身的副作用非常大。

真实生物公布的数据是首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例：阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%(P<0.001)。针对新冠原始株患者的核酸转阴和治愈率情况，研究结果显示：阿兹夫定相比标准疗法缩短了3.0天的核酸转阴时间(2.6天 VS 5.6天);28天核酸转阴率，阿兹夫定组是100%，标准疗法组为73%。病毒消除时间是5天。在专家看来，5天的病毒消除时间并未显示出该药作为特效药的优越性。

特别是，真实生物和君实公布的各自新冠口服药的临床数据，也影响到外界的态度。5月，君实公布VV116与辉瑞药头对头试验达到临床终点时，甚至经历了股价暴跌。外界对“轻中症改善”，“至持续临床恢复时间”并不认可。

尽管，阿兹夫定作为首款国产新冠口服药获批，但与此前的热度相比，此次市场的反映相对冷淡。

资本市场对新冠口服药失去期待。7月26日，在复星医药高调宣布与真实生物达成战略合作，出资8亿获得阿兹夫定的联合开发权和独家商业化权益的后一天，复星医药股价高开低走，52.88开，收报47.42，下跌了3.11%。另外，新冠概念股也全线走低。

行业人士表示，资本市场看重想象力，当资本的幻想被现实戳破之后，对新冠口服药也失去了期待。

6月18日，《中国疾病预防控制中心周报》首次发布了上海疫情期间新冠患者的临床数据，33816名非重症奥密克戎感染者中，只有22人进展为重症，总体重症率仅为0.065%，非高危组感染者中，无一发展成重症。多位行业人士均认为，资本市场对新冠口服药的想象因上海疫情临床数据的公布而受到打击。外界对新冠病毒的认知是渐进式的，随着疫情的发展而改变，从最初的恐慌到现在回归理性。

人们也开始对新冠不再存在最初的恐慌。在2020年伊始，新冠治疗药物火热朝天，当时人们是出于对原始毒株重症率、致死率极高的恐惧，期待有一款对抗新冠病毒的“神药”，发展到现在，新冠毒株毒性越来越弱，新冠药显得不那么重要了。

除了上述因素外，不管是辉瑞的Paxlovid，还是目前国产已上市的阿兹夫定或还在3期临床的君实VV116和开拓的普克鲁胺，都面临着新冠病毒不断变异的难题，这几款药在研发的时候都是针对原始毒株和德尔塔的。目前奥密克戎已证实对新冠疫苗存在免疫逃逸，辉瑞的新冠口服药Paxlovid在面对奥密克戎时，治疗效果也大打折扣。阿兹夫定对奥密克戎或后续变异毒株是否有效，疗效是否减弱，也存在不确定性。