《自然》子刊：巨噬细胞被冤枉了！科学家首次发现，巨噬细胞在胞葬过程中主动排斥Notch蛋白，防止过度炎症损伤组织，但被肿瘤利用

*仅供医学专业人士阅读参考

提起肿瘤里的巨噬细胞，我们往往恨得咬牙切齿。

不明白它们为何轻易变身为具有免疫抑制性的促癌巨噬细胞。

今天，由圣裘德儿童研究医院Douglas Green和Zhenrui Li联合领衔的研究团队，在Nature Immunology上发表一篇重要研究论文[1]，为巨噬细胞平反了。

科学家已经知道，巨噬细胞在健康组织中处理死亡细胞时，往往不会诱发炎症，避免过度炎症导致健康组织受损；不难看出，这种行为是对健康组织的保护。

在Green团队的这项研究成果中，他们首次发现，巨噬细胞在通过胞葬作用清除死亡细胞的时候，会主动将Notch蛋白排除与死亡细胞接触的位点之外，防止Notch信号通路激活，让巨噬细胞成为抗炎免疫细胞。

显然，巨噬细胞的这种主动保护行为，在面对肿瘤的时候，被肿瘤利用了。巨噬细胞坚守的抗炎胞葬作用，无疑会加剧肿瘤微环境的免疫抑制作用。好消息是，研究人员发现，阻断巨噬细胞对Notch的排斥作用，就可以以Notch信号通路依赖的方式增强抗肿瘤免疫。

Green团队的这项研究成果缘起在2018年。

那一年9月，他们在《细胞》杂志发表的一篇研究论文显示[2]，在骨髓细胞中缺失Rubcn–VPS34复合物的组分，可以诱导肿瘤相关巨噬细胞发生促炎极化，并能显著抑制肿瘤生长，而且这种抗肿瘤效应依赖于T细胞的激活。

不过，在当时他们并不清楚Rubcn–VPS34复合物在胞葬作用期间抑制免疫反应的具体分子机制。于是，在这个研究中，他们对吞噬了死亡细胞的Rubcn缺陷型巨噬细胞进行了转录组分析，结果发现Notch信号通路显著富集且被激活。

这一发现就不得了了。

因为Notch信号通路在抗肿瘤免疫中扮演着至关重要的角色，它可以通过重编程巨噬细胞的极化状态，增强免疫系统对肿瘤的识别和杀伤能力。后续分析证实，Rubcn在胞葬作用过程中确实抑制了Notch信号通路，而且激活巨噬细胞的Notch信号通路，确实会使巨噬细胞启动促炎极化，并增强T细胞的抗肿瘤作用。

接下来的关键问题是，在胞葬过程中，Rubcn究竟是如何抑制巨噬细胞Notch信号通路激活的。

科学家已经知道，死亡的细胞会在细胞膜表面暴露磷脂酰丝氨酸，磷脂酰丝氨酸通过与巨噬细胞表面的受体蛋白结合，诱导巨噬细胞启动胞葬作用。

Green团队的研究结果显示，在识别到死亡细胞之后，巨噬细胞的Rubicon–VPS34复合物会被招募至质膜的接触位点；Rubicon–VPS34复合物通过招募磷脂酶D，在局部调节整合素的激活，这些活化的整合素在吞噬位点周围形成一个物理屏障；由于Notch蛋白的胞外结构域巨大，就被活化整合素形成的屏障从巨噬细胞与凋亡细胞的接触位点排除出去。

由于Notch蛋白被机械性地排除在接触位点之外，导致它无法与死亡细胞表面表达的配体结合；因此，受Notch调控的抗肿瘤免疫信号通路就无法激活，巨噬细胞就处于抑炎状态，产生IL-10和TGF-β1，从而帮助肿瘤逃避免疫监视。

基于上述机制，我们也能了解到，在正常生理条件下，巨噬细胞中Notch信号的抑制，其实是确保了胞葬作用过程的“炎症沉默”，防止自身免疫事件对组织器官的伤害。

由此看来，瘤内巨噬细胞发挥免疫抑制作用，是因为环境变化导致的好心办了坏事儿。

既然分子机制搞清楚了，如果能靶向抑制胞葬作用过程中巨噬细胞对Notch的排斥作用，就有望激活巨噬细胞的抗肿瘤作用。

Green团队发现，无论是敲除Rubicon的编码基因，还是使用磷脂酶D抑制剂，都可以打破上述作用机制，并增强T细胞的抗肿瘤活性。

总的来说，圣裘德儿童研究医院Douglas Green和Zhenrui Li团队这项研究成果，有望逆转肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制表型，改善肿瘤微环境，提升抗肿瘤免疫。

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参考文献：

[1].Li, Z., Xu, B., Sharma, P. et al. Exclusion of Notch from the contact site during efferocytosis restricts anticancer immunity. Nat Immunol (2026). https://doi.org/10.1038/s41590-026-02452-3

[2].Cunha LD, Yang M, Carter R, et al. LC3-Associated Phagocytosis in Myeloid Cells Promotes Tumor Immune Tolerance. Cell. 2018;175(2):429-441.e16. doi:10.1016/j.cell.2018.08.061

本文作者丨BioTalker