从基因编辑到长效制剂：EAS年会解锁PCSK9疗法创新突破

2026年5月24-27日，第94届欧洲动脉粥样硬化学会科学大会（EAS 2026）于希腊雅典隆重召开。作为全球血脂异常与动脉粥样硬化领域顶级学术盛会，本届大会汇聚全球顶尖专家，发布年度最新临床研究成果、诊疗指南更新及前沿创新疗法。近年来，PCSK9靶点已成为降脂与心血管疾病防控的核心研究方向，相关药物研发、基因编辑、表观遗传调控等赛道热度持续攀升。本次大会PCSK9药理学突破性摘要专场，集中公布多项重磅研究，涵盖基因编辑、口服小分子、表观遗传沉默及长效抑制剂等多元方向，为难治性高胆固醇血症、动脉粥样硬化心血管病的长效防治带来全新循证依据与临床新思路。

一、VERVE-102在体PCSK9碱基编辑可强效、持久降低高胆固醇血症患者LDL-C

携带前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）基因失活DNA序列变异的人群，终生血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平偏低，动脉粥样硬化性心血管疾病发病风险显著降低，且无明显不良事件。VERVE-102是一款在研在体基因编辑药物，旨在模拟PCSK9基因失活变异带来的心血管保护效应。其由编码腺嘌呤碱基编辑器的信使RNA、靶向PCSK9基因的向导RNA组成，包裹于含N-乙酰半乳糖胺（肝脏靶向配体）的脂质纳米颗粒中。

Heart-2研究为开放标签、剂量递增I期临床试验，针对杂合子家族性高胆固醇血症或早发冠心病成人，单次输注基因编辑药物VERVE-102，评估其安全性及 PCSK9、LDL-C调控效果。研究纳入35名受试者，分6个剂量组（0.3、0.45、0.6、0.7、0.8、1.0 mg/kg）随访至少28天。用药无严重不良反应，仅7例出现轻微输注反应且快速缓解。PCSK9与LDL-C降幅呈剂量依赖，最高剂量组LDL-C降幅达62%，部分患者疗效可维持超1年。药物效果全程维持稳定、作用持久，支持单次疗程策略用于动脉粥样硬化性心血管疾病的预防与治疗。

二、Ⅲ期临床试验：口服PCSK9抑制剂Enlicitide对载脂蛋白B的作用效果

载脂蛋白 B（ApoB）水平可反映致动脉粥样硬化脂蛋白总颗粒数量，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）明确的致病驱动因素。Enlicitide为口服大环肽类PCSK9抑制剂，在两项随机、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（CORALreef Lipids、CORALreef HeFH）中，可使LDL-C降幅约60%、ApoB降幅约50%，且安全性良好。

汇总分析纳入上述两项研究共2142例接受Enlicitide治疗，1070例接受安慰剂治疗。汇总数据显示，Enlicitide可在各亚组中显著降低ApoB水平；无论有无重大ASCVD病史，多数受试者均可达到指南推荐的ApoB控制目标（二级预防目标：ApoB＜65 mg/dl；一级预防目标：ApoB＜80 mg/dl）。

三、STX-1150表观遗传沉默PCSK9：单次给药即可实现长期稳定控制LDL-C

若有一种药物单次给药即可实现数年至数十年长效降脂、且不改变基因组DNA，将弥补现有疗法短板。STX-1150为在研创新药物，由信使RNA编码的CRISPR-CasX表观遗传沉默子、PCSK9靶向向导RNA组成，包裹于脂质纳米颗粒，可靶向表观遗传沉默技术抑制肝脏PCSK9基因转录。

转基因小鼠模型中，STX-1150单次给药可使人源PCSK9沉默率超80%，疗效维持至少180 天。非人灵长类动物（NHP）实验中，STX-1150原型制剂单次给药最高可使LDL-C降幅达约68%；0.75 mg/kg剂量下，LDL-C降幅超50%的疗效持续21个月以上且仍在维持。

STX-1150可靶向沉默PCSK9基因转录，单次给药后无需改变基因组，即可在非人灵长类动物中实现超过1.5年的持久降脂，且疗效仍在持续。目前STX-1150的药代动力学与药效动力学已进入I期临床评估。

四、VESALIUS-CV研究：脂蛋白(a)水平、心血管事件风险及依洛尤单抗的获益分析

在无心肌梗死、卒中病史的低危人群中，基线Lp(a)水平能否识别可从依洛尤单抗强化降脂中获益更多的高危患者，目前尚不明确。

VESALIUS-CV研究纳入伴动脉粥样硬化或高危糖尿病、无既往心梗和卒中的患者，随机给予依洛尤单抗或安慰剂，中位随访4.6年。本预设分析纳入7557例统一检测基线Lp(a)的受试者，通过Cox模型探究Lp(a)与心血管事件风险关联及对依洛尤单抗疗效的影响。

受试者基线Lp(a)中位值28 nmol/L，Lp(a)升高会独立增加主要冠脉事件及心梗风险，但与缺血性卒中无关。48周亚组显示，依洛尤单抗可显著降低LDL-C与Lp(a)。Lp(a)偏高人群经治疗后，主要冠脉事件相对风险降幅与普通人群相近，绝对风险降幅更大，所需治疗人数更少。研究证实，该类人群Lp(a)升高是冠脉事件独立危险因素，依洛尤单抗普遍获益，高Lp(a)患者获益更突出。

五、第三代新型PCSK9抑制剂Lerodalcibep治疗重度LDL-C升高的长期疗效与安全性

Lerodalcibep是新型小分子结合蛋白类PCSK9抑制剂，在为期12~52周的安慰剂及阳性对照Ⅲ期研究中，可有效降低LDL-C且安全性良好。完成核心临床试验的杂合子家族性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症及重度LDL-C升高受试者，可进入为期124周的开放标签延展研究，持续使用Lerodalcibep治疗。

共151例受试者进入124周开放标签延展研究。受试者转换为Lerodalcibep治疗后LDL-C快速下降，疗效维持至124周，与核心临床试验结果一致；至124周时LDL-C较基线平均降幅52%，绝对降幅2.3 mmol/L。 非高密度脂蛋白胆固醇降幅45.8%、ApoB降幅38.9%、Lp(a)降幅28.7%，均与核心研究结果相近。

研究者指出，对于经他汀联合依折麦布治疗后仍存在重度LDL-C升高的患者，每月皮下注射300 mg Lerodalcibep，可持续调控血脂，长达124周的长期治疗疗效稳定。