《自然》：科学家首次发现，糖皮质激素会赋予转移癌细胞免疫逃逸能力！

*仅供医学专业人士阅读参考

慢性压力，促癌转移。

近年来，已经有很多研究发现慢性压力诱导的糖皮质激素，会通过多种形式促进乳腺癌的肺转移。

早在2019年，瑞士巴塞尔大学的研究人员基于乳腺癌的肺部转移灶发现，[1]。

在2024年，美国冷泉港实验室的研究人员发现，[2]。

今天，由丹娜-法伯癌症研究所Judith Agudo领衔的研究团队，在《自然》杂志上发表一篇重要研究论文[3]，进一步发现，对于散播到肺部的三阴性乳腺癌细胞而言，糖皮质激素受体激活还让它具备了免疫逃逸的能力。

具体来说，糖皮质激素受体激活会下调癌细胞表面死亡受体FAS的表达，阻止它与T细胞和NK细胞表面的FAS配体结合，避免触发癌细胞的死亡程序。

不难看出，与慢性压力相关的糖皮质激素受体激活，不仅通过中性粒细胞改造了肺部的免疫微环境，还赋予了散播肿瘤细胞免疫逃逸的能力，从至少两个方面让癌症的“火种”存留下来。

Agudo和她的团队一直在思考一个问题：肿瘤通过搭建免疫抑制微环境实现免疫逃逸，那脱离原发灶进入转移组织/器官的散播癌细胞是如何实现免疫逃逸的呢？

为了搞清楚上述问题，Agudo团队将被荧光标记的三阴性乳腺癌细胞系（4T1），分别接种到免疫健全和免疫缺陷的小鼠体内，然后分别在原发灶、早期肺部散播癌细胞（DTC）和已形成转移灶阶段收集癌细胞，并对所有癌细胞展开转录组分析。

他们发现免疫健全和免疫缺陷小鼠的DTC细胞转录组存在巨大差异。此外，与免疫缺陷小鼠的DTC和免疫健全小鼠的原发灶癌细胞相比，免疫健全小鼠的DTC中免疫应答程序增强是主要变化。这说明，在转移播散阶段DTC确实面临免疫压力。

那DTC和免疫细胞之间究竟发生了什么，才让DTC存活下来了呢？

面对这个问题，Agudo团队构建了表达GFP的4T1癌细胞，小鼠体内的T细胞也很独特，是有GFP抗原特异性的CD8阳性T细胞。在这种小鼠体内，能存活下来的癌细胞，就是实现免疫逃逸的DTC。

在分离出从虎口逃脱的DTC之后，研究人员又展开了转录组分析，这些实现免疫逃逸的DTC上调了与免疫逃逸有关的基因和与免疫反应相关的通路，说明它们确实遭遇了GFP抗原特异性的CD8阳性T细胞。

在分析免疫逃逸DTC上调的基因之后，研究人员发现编码糖皮质激素受体的基因赫然在列。后续蛋白层面的分析也证实，实现免疫逃逸的DTC确实上调了糖皮质激素受体，而在免疫缺陷小鼠体内，DTC的糖皮质激素受体没有出现上调，只在转移灶形成之后才出现上调，这也与之前的研究保持一致[1]。

在后续研究中，Agudo团队通过抑制糖皮质激素受体编码基因表达，证实糖皮质激素受体确实参与了散播到肺部癌细胞的免疫逃逸。值得注意的是，用合成糖皮质激素地塞米松预处理4T1细胞激活糖皮质激素受体后，DTC的数量增加；此外，糖皮质激素受体激活在结肠癌和黑色素瘤也有类似的促转移作用。他们还发现，糖皮质激素受体帮助DTC免遭CD8阳性T细胞和NK细胞的杀伤作用。

从Agudo团队发现的分子机制来看，DTC的糖皮质激素受体被激活之后，会与死亡受体FAS编码基因的启动子结合，阻止FAS的表达，降低DTC细胞表面的FAS水平；FAS减少就无法与CD8阳性T细胞和NK细胞的FAS配体结合，导致DTC体内的凋亡程序无法启动，如此一来，DTC就逃避了免疫细胞的杀伤作用。

既然搞清楚了机制，就得寻找破局之法。Agudo团队测试了已经获批上市的米非司酮，因为它有抑制糖皮质激素受体激活的功能。在治疗三阴性乳腺癌小鼠模型时，虽然米非司酮、PD-1抑制剂，以及二者联合使用，均未能抑制原发灶的生长，但是米非司酮减少了转移灶的数量，联合PD-1抑制剂还能进一步降低转移负荷，还能延长小鼠的生存期。

值得注意的是，研究人员在分析三阴性乳腺癌患者临床队列数据之后发现，与响应治疗的患者相比，治疗后疾病进展的患者糖皮质激素受体表达水平更高、激活特征增强。这说明本研究发现的机制在人体内可能也存在。

总的来说，丹娜-法伯癌症研究所Judith Agudo团队的这项研究成果表明，糖皮质激素受体虽然对原发灶的影响微乎其微，但是在保护DTC免遭免疫系统攻击方面发挥着重要作用，是癌细胞转移复发的重要影响因素。

再结合2024年美国冷泉港实验室团队的研究成果，不难推知抑制糖皮质激素受体的活性，至少可以从两个方面抑制转移灶的形成：首先是抑制中性粒细胞胞外陷阱的形成，避免免疫抑制微环境的出现；其次是解除DTC的免疫抑制能力。

期待这项研究成果能早日转化到临床应用中，降低乳腺癌患者的复发转移风险。

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参考文献：

[1].Obradović MMS, Hamelin B, Manevski N, et al. Glucocorticoids promote breast cancer metastasis. Nature. 2019;567(7749):540-544. doi:10.1038/s41586-019-1019-4

[2].He XY, Gao Y, Ng D, et al. Chronic stress increases metastasis via neutrophil-mediated changes to the microenvironment. Cancer Cell. 2024;42(3):474-486.e12. doi:10.1016/j.ccell.2024.01.013

[3].Cassandras, M., Sanchez, X., Hsu, L. et al. A glucocorticoid–FAS axis controls immune evasion during metastatic seeding. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10222-2

本文作者丨BioTalker