在试管婴儿冻融胚胎移植周期，患者通常会有这样的疑问：到底是自然周期好，还是人工（激素替代）周期好呢？

对于这个问题，生殖医生往往回答：成功率都一样，但是人工周期跑医院少一些，也没有周期失败的风险，如果你能自己排卵，选自然周期也行。

一般遇到这样的说法，很多患者自然而然就会选择人工周期，圈姐自己就是一个活生生的例子。

其实不光生殖科医生是这样认为的，就连学界的大专家对这个问题的答案都莫衷一是，主流观点都是两种方案差不多，选哪个都行。

真的是这样吗？圈姐一直关注这个话题，我发现能找到的证明自然周期更优的证据，大多数基于临床观察的回顾性研究。

这类研究虽然有价值，但证据等级不够高，因为它无法完全排除其他因素的干扰，难以得出确切的因果结论。

能给出确定答案的黄金标准——大规模随机对照试验，一直处于缺位状态，这也使得两种方案无差异的观点大行其道，让许多患者在迷茫中做出了错误的选择。

好在最高级别的证据终于来啦！

我国西北妇女儿童医院师娟子团队近日在国际顶尖学术期刊《PLoS Med》上发表了一项单中心随机对照研究，为这场持续多年的争论划上了句号。

姐妹们赶紧跟着圈姐一起看看这个争论了几十年的问题，自然周期到底怎么好，好在哪里？

01师娟子团队的研究

全球范围内，两种内膜准备周期的方案的争论一直持续存在。

之前的观察性研究发现， 与自然周期相比，人工周期可能增加产科及新生儿并发症风险。

这种现象被归因于人工周期缺乏黄体及随之导致的血管内皮生长因子、松弛素等血管活性物质分泌减少，或者是激素替代引起子宫内膜变化所致。

师娟子团队针对月经周期规律、可以自主排卵的女性开展了一项随机随机对照试验，比较自然周期与激素替代准备内膜的效果。

研究团队共筛查了5848名患者，在排除排卵障碍、宫腔粘连等因素后，共有902名参与者被随机分配到自然周期组（448人）和激素替代周期组（454人）。

其中自然周期组患者平均年龄30.7岁，激素替代组平均年龄31.3岁。

自然周期组，医生用B超和抽血监测她们卵泡发育和排卵，在排卵后的最佳时间点移植胚胎；

激素替代周期组，从月经第五天开始服用雌激素，内膜厚度合适后，开始加用孕激素，然后安排移植。

结果发现，自然周期组448人中，有242人成功生下了宝宝，活产率为54%；

激素替代周期组454人中，有195人成功生下宝宝，活产率为43%。

通过数据我们发现，自然周期组活产率比激素替代周期组绝对高出11%，从相对值来看，成功率提高了26%，这是一个非常显著的差距。

在这个过程中其他发现也表明自然周期全面占优。

从子宫内膜厚度来说，自然周期组内膜平均比激素替代周期组厚0.57毫米，更有利于胚胎着床；

从hcg阳性率来看，自然周期组比激素替代周期组高出8.6%；

从看到胎心胎芽的临床妊娠率来看，自然周期组比激素替代周期组高7.0%；

从超过12周的持续妊娠率来看，自然周期组比激素替代周期组高11.1%；

从流产风险来看，自然周期组的流产率比激素替代周期组绝对低了8.4%，相对风险降低39%，这意味着自然周期胚胎着床后更稳定；

从对妈妈的突出优势来看，自然周期组发生产前出血的风险显著更低，绝对风险降低了8.6%，相对风险降了了约37%。

在妊娠期糖尿病、妊娠高血压、早产等风险上，两种方法没有统计上的显著差异；

两组新生儿的出生体重、是否属于巨大儿或过小儿、先天性异常发生率都没有明显差别。

值得注意的是，研究过程中，自然周期组有105人不排卵，转去激素替代周期，激素替代周期也有29人自发排卵，转去了自然周期。

研究者用了高级统计方法校正后认为，如果所有人都能完全遵守方案，自然周期的优势可能会更大，活产率差异可能达到15.6%。

另外在亚组分析中，无论年龄<35岁还是≥35岁，胚胎阶段（卵裂期或囊胚），是否采用全胚冷冻，自然周期的活产率优势均无差异（交互作用P>0.05），进一步证实其适用人群广泛。

总之，对于月经周期规律的女性，在冷冻胚胎移植时，采用自然周期方案相比人工周期方案，可以显著提高活产的机会，降低流产和产前出血的风险，且对宝宝同样安全。

02为什么自然周期更好？

研究者认为，自然周期胜出的原因在于它更接近生理自然状态，主要表现在：

自然周期完全依靠女性身体自身产生的激素来准备内膜，就像自然怀孕一样。而激素替代周期靠外服药物，体内激素水平可能不如自然周期那么稳定。

高雌二醇水平可能损害子宫内膜和种植窗，激素替代周期中雌二醇和孕酮水平均存在异常，异常的子宫内膜容受性已被证明是导致流产的主要原因之一。

另外，异常的激素水平可导致胎儿-胎盘血流阻力增加和子宫内膜容受性降低，进而导致流产。

圈姐第二次冻融胚胎移植，当时的医生就强烈建议选择自然周期，他认为雌二醇可以显著提高血液的高凝状态，导致胚胎着床失败。

自然周期有排卵，就会形成黄体。这个黄体就像一个小型激素工厂，不仅能产生孕激素，还能分泌一些对早期怀孕血管健康非常有益的物质。

激素替代周期因为没有排卵，就没有这个工厂，这可能是一些并发症，如产前出血风险较高的原因。

健康的胎盘发育需要雌激素和孕激素的生理性变化，而激素替代治疗会改变其水平，并可能导致胎盘问题，包括胎盘植入、前置胎盘和胎盘早剥。

两组患者在妊娠期高血压疾病、早产、大于胎龄儿和小于胎龄儿方面无显著差异，这一结果与既往研究不同。

缺乏显著差异的原因可能在于入组的患者年龄较轻（平均30-31岁），其本身孕期并发症风险较低。

在年龄较大或无排卵人群中，自然周期与激素替代治疗在妊娠期高血压疾病风险上可能存在差异，需要进一步的随机对照试验来阐明这一重要问题。

03这个研究的现实意义

在过去，因为激素替代周期时间安排非常灵活方便，很多医生和患者会优先选择它。

但这项强有力的证据表明，为了获得更高的成功率和更低的流产风险，即使自然周期需要更频繁地跑医院做监测，也是值得的。

因此，对于月经规律的女性，医生现在应该有充分的的证据建议，首选自然周期方案。

我还记得曾经写过自然周期更有优势的文章，后面很多留言认为这个目前没有定论，依然认为两种方案效果相似，今天这个最高级别的证据终于是来了。

其实早在2020年师娟子教授就在生殖类顶刊《生育与不育》上做过关于自然周期更优的回顾性研究，当时我还对这篇文献进行了解读。

这也算从临床观察，升级到了最高级别证据，形成了一整套完整的证据链，这也为生殖领域其他有争议性问题的解决提供了思路。

04人工周期并发症不容忽视

妊娠并发症不仅给孕期带来痛苦，还会影响胎儿的妊娠结局，这是健康妊娠必须要考虑的重要因素，人工周期带来的妊娠并发症比自然周期要高。

首先，人工周期可能会引发妊娠高血压或子痫前期。

我们来看徐艳文教授团队发表在全球顶级妇产科刊物美国妇产科杂志（American Journal of Obstetrics &Gynecology MFM）上的一篇研究。

这个研究为了纠正偏倚现象，选择的是在正常排卵人群中比较了冷冻囊胚移植中自然周期和人工周期两种方案对母婴结局的比较。

他们发现这部分人群使用人工周期比自然周期增加了妊娠高血压的发生风险，这为冷冻胚胎内膜准备方案的选择提供了循证医学证据。

多因素回归矫正混杂因素后证实，人工周期是妊娠高血压以及先兆子痫发生风险增加的独立危险因素。

这是一个很重大的发现，也许很多人不明白独立风险因素意味着什么。

独立危险因素就是即便排除所有因素之后，只要使用人工周期，这种风险就会增加，这是很严重的。

所以，从这点上来看，确实自然周期更有优势。

其次，人工周期可能导致胎儿低体重和早产

我们来看这个研究，这项研究纳入了6886名在怀孕28周后单胎活产女性，她们分三个内膜准备周期移植。

分别为自然周期、排卵诱导周期（女性不能自然排卵但希望用自然周期而采用的方案）和人工周期。

在调整一系列可能影响妊娠的因素之后研究者发现，人工周期组与自然周期组相比，妊娠高血压疾病的风险更高，大概两倍的差距，这上文已经说过，不再赘述。

最重要的是，与自然周期组相比，人工周期组出生的单胎儿患低出生体重（LBW）的风险增加1.49倍。

与自然周期组相比，人工周期组和排卵诱导组的早产（PTB）风险较高1.78倍和 1.51倍。

再次，人工周期与高凝引发的胎盘缺血有关。

我们来看一项有9351名女性参与的回顾性分析，研究发现与调整前或调整后的自然周期相比，缺血胎盘疾病在刺激周期中的风险更高。

研究者认为，在条件允许的情况下，尽量减少子宫内膜准备期间的药理干预对改善妊娠结果有积极影响。

其实，从圈姐自己的经历来看，自然周期也要优于人工周期，当时我的主治大夫郁琦教授建议我采用自然周期，他是这么说的，希望对大家也有启发作用。

在进行人工周期内膜准备的时候，我们需要使用大量的雌激素，雌激素有一种副作用就是加重凝血。

在我们圈子的姐妹多多少少都有一些高凝问题，如果你此时采用人工周期，轻则导致胎停，本次妊娠不成功，如果严重的可能会导致血栓，这绝对不是玩笑！

所以，如果姐妹们家族有血栓史、自身免疫疾病发病史等在选择方案的时候也要尽量使用自然周期。

最后，人工周期与绒毛膜下血肿更相关

2020年，生殖类顶刊《生育与不育》杂志发表了一项研究，在冷冻移植周期中绒毛膜下血肿高发，但到底是什么因素导致的，一直没有定论，这篇研究用了一个大样本随机对照给出了答案。

该研究共1273个冷冻周期符合纳入标准，包括213个自然周期和1060个人工周期。

研究结果发现，与人工周期相比，自然周期中绒毛膜下血肿的发生率更低（RR=0.40[0.24–0.74]；P<0.001）。

所以，从这个角度来说，人工周期与绒毛膜下血肿更加相关，而绒毛膜下血肿无疑是不良妊娠的又一个危险因素。

这项研究的意义，并不仅仅在于一个数字的提升。它更像是一份坚实的证据，为许多正在试管路上摸索的家庭，点亮了一盏更清晰的灯。

长久以来，选择哪种方案，像是一场押宝，让人忐忑。现在，科学终于给出了一个更明确的答案，让这份艰难的选择多了一份笃定。

对于月经规律的姐妹来说，这意味着在通往希望的路上，或许有一条被科学验证了的、更稳妥的路径。

其实，顺其自然本身，就是一种强大的力量。

希望这份来自严谨科学的好消息，能化作一份踏实的心情，陪伴你更安心、更有信心地走向下一个阶段。

全文完！现在流量为王的年代，围观也是一份力量，转发就是一份担当，希望动动您发财的小手，给我点个赞，如果您能转发到微信群或朋友圈，就会让更多孕育困难的小家庭受益，谢谢您！

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参考文献

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