四篇《自然·医学》：重大突破！大规模蛋白组研究发现，血脑屏障通透性增加未必有害，APOE4不是阿尔茨海默病的特异性风险因子

今天，神经退行性疾病领域，迎来突破性研究成果。

由Gates Ventures的Farhad Imam[1]，圣路易斯华盛顿大学医学院的Carlos Cruchaga[2]，斯坦福大学的Tony Wyss-Coray[3]，以及悉尼大学的Caitlin A. Finney和Artur Shvetcov[4]，领衔的四个研究团队，在顶级医学期刊《自然·医学》上发表了4篇重磅研究论文，让我们对阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病，有了更深入的认知。

接下来我就逐一介绍下这四个研究的主要成果。在正式开始之前，我们还得先了解下这四个研究赖以成功的基础——全球神经退行性疾病蛋白质组学联盟（GNPC）。GNPC是一个由Gates Ventures和强生在2023年联合发起的跨国数据库，目的是利用蛋白质组学和临床数据来了解神经退行性疾病，并改善神经退行性疾病患者的生活。

截至论文发表时，GNPC已经囊括了涉及阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆等疾病的超4万份临床样本（血浆、血清和脑脊液等），远超发起时计划的1万份临床样本。

在Gates Ventures的Farhad Imam团队领衔的第一篇研究论文中[1]，研究人员系统性分析了来自23个队列的18645名参与者（阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆和衰老）的31083个外周血浆、血清和脑脊液样本。

他们主要从三个方面分析了以上数据。首先，他们发现受试者血液蛋白质组学谱与神经退行性疾病及其临床严重程度密切相关；其次，基于血浆蛋白质组的器官年龄分析，可以揭示神经退行性疾病特有的早衰模式；最后，受试者血液蛋白质组特征可以反映APOE的遗传状态。

在圣路易斯华盛顿大学医学院Carlos Cruchaga领衔的第二个研究中，他们系统分析了额颞叶痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病的共同通路和疾病特异性通路[2]。

他们基于GNPC数据库，分析了其中10527份血浆样本（其中包括1936份阿尔茨海默病样本、525份帕金森病样本、163份额颞叶痴呆样本、1638份痴呆症样本和6265份对照样本），以识别神经退行性疾病的特异性和共享蛋白质。

他们最终找到5187种与阿尔茨海默病样本显著相关的蛋白质、3748种与帕金森病相关的蛋白质，以及2380种与额颞叶痴呆相关的蛋白质；其中，帕金森病和额颞叶痴呆相关的蛋白组显示出最高的重叠度（r²=0.44），而阿尔茨海默病和帕金森病的重叠度最低（r²=0.04）。

具体来看，免疫系统、糖酵解和基质相关通路在所有神经退行性疾病中均富集，而阿尔茨海默病的特异富集通路为凋亡过程、帕金森病为内质网-吞噬体功能障碍、额颞叶痴呆为血小板调节异常。值得注意的是，他们还找到了潜在的关键的上游调节因子，例如阿尔茨海默病中的RPS27A、帕金森病中的IRAK4，以及额颞叶痴呆中的MAPK1，这些因子可能驱动了三种不同疾病的蛋白质组学变化。

斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队的第三个研究，对来自多个队列（包括GNPC）的2171名健康或认知障碍老年人配对的脑脊液和血浆样本进行特征了分析，以寻找脑脊液与血浆中呈相关性的蛋白质。

在健康对照组中，848种蛋白质的脑脊液与血浆比值随年龄增长而升高，而64种蛋白质的比值随年龄下降。值得注意的是，外周来源或血管相关蛋白（如DCUN1D1、MFGE8和VEGFA）的脑脊液与血浆比值升高，与认知功能保持良好相关。

出乎Wyss-Coray预料的是，虽然很多研究将血脑屏障受损与神经退行性疾病联系起来，但是在他们这个研究中，他们没有发现认知障碍患者外周来源蛋白质的脑脊液与血浆比值升高。此外，他们这个研究还对“血脑屏障通透性增加必然有害”的观点提出了质疑，他们认为血脑屏障是一个动态的界面，将特定的外周来源蛋白质输送到大脑中对健康的大脑功能非常重要。

悉尼大学Caitlin A. Finney和Artur Shvetcov团队发表的第四篇论文，基于GNPC数据集中1346份脑脊液和9924份血浆样本（涵盖阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症的APOE ε4携带者和非携带者，以及健康对照者），利用机器学习模型鉴定出一种阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症患者和健康对照者之间共享的APOE ε4蛋白质组特征。

简单来说，APOE ε4携带者具有独特的脑脊液蛋白质组学特征。这个蛋白组学特征表现为：促炎性免疫和感染通路以及免疫细胞（包括单核细胞、T细胞和自然杀伤细胞）富集。此外，这些变化与神经退行性疾病和性别无关，这表明APOE ε4携带者具有共同的分子表型。

众所周知，APOE ε4是阿尔茨海默病的最强遗传风险因素，而且近年来还有很多研究发现它与额颞叶痴呆、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症的发病风险或发病年龄降低有关。这个研究提醒我们，APOE ε4携带者的蛋白组学特征，可能是上述所有疾病易感的原因，而不仅仅是阿尔茨海默病的特异性风险因子。鉴于健康的APOE ε4携带者体内也存在类似的蛋白组学特征，研究人员认为，这说明这种特征先于疾病存在。这又给研究人员提出了一个新问题：究竟是什么决定了这些携带者患上哪种疾病？

总的来说，今天上线的这四篇研究论文，提供了大量数据，有助于我们对衰老和神经退行性疾病发病机制理解，也为药物研发指出了新方向。不过，这些研究也带给我们更多疑问，让我们进一步感受到神经退行性疾病的复杂性。

对于GNPC而言，这才是开始，期待GNPC进一步发展壮大，也期待科学家能从中挖掘出神经退行性疾病的“阿喀琉斯之踵”，为全球超5000万神经退行性疾病患者带来安全有效的新疗法。

参考文献：

[1].Imam, F., Saloner, R., Vogel, J.W. et al. The Global Neurodegeneration Proteomics Consortium: biomarker and drug target discovery for common neurodegenerative diseases and aging. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03834-0

[2].Ali, M., Erabadda, B., Chen, Y. et al. Shared and disease-specific pathways in frontotemporal dementia and Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03833-1

[3].Farinas, A., Rutledge, J., Bot, V.A. et al. Disruption of the cerebrospinal fluid–plasma protein balance in cognitive impairment and aging. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03831-3

[4].Shvetcov, A., Johnson, E.C.B., Winchester, L.M. et al. APOE ε4 carriers share immune-related proteomic changes across neurodegenerative diseases. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03835-z

本文作者丨BioTalker