戒烟及戒烟后体重变化对银屑病的双重影响

介绍

吸烟是导致死亡风险增加以及多种慢性疾病（包括各种皮肤病）的重要因素。越来越多的证据表明吸烟与银屑病（尤其是寻常型银屑病（PsV）和掌跖脓疱病（PPP）等亚型）之间存在关联。因此，建议戒烟以预防银屑病的发生。根据我们近期关于吸烟状况随时间变化与银屑病之间关系的研究，与持续吸烟者相比，戒烟者患银屑病（尤其是PsV 和PPP）的风险更低。

然而，戒烟后体重增加的情况非常普遍，这可能是由于食欲增加和能量消耗减少所致，这给健康带来了重大隐患，成为戒烟的主要障碍之一。肥胖或体重增加是导致银屑病发病风险增加的关键因素，可能会加重病情严重程度并影响治疗效果。这意味着戒烟后的体重增加可能会削弱戒烟对银屑病的保护作用。然而，戒烟对皮肤健康带来的益处与随后体重增加可能产生的不良影响之间的权衡关系尚不明确。对此进行阐明对于帮助皮肤科医生向患者传授皮肤疾病预防知识至关重要。

因此，这项大规模的纵向队列研究旨在利用韩国国民健康保险服务（NHIS）数据库，考察戒烟、戒烟后的体重变化与银屑病（包括点滴型银屑病、点滴型脓疱型银屑病和泛发性脓疱型银屑病）风险之间的相关性。

材料与方法

研究人群

韩国国民健康保险制度为大多数韩国人提供强制性的医疗保险，涵盖住院治疗、门诊就诊和处方药等广泛的医疗服务。该制度为参保人员提供每两年一次的健康检查，所有检查详情均存储在其数据库中。这些检查包含广泛的信息，如体格检查、血液/尿液检测、基本影像学检查结果以及健康行为等。

在韩国总人口中，参加了2004 至2005 年（初始阶段）和2006 至2007 年（后续阶段）连续两次每两年一次的健康检查的个体被纳入本研究，如前所述。有银屑病病史、死亡、在首次健康检查时已戒烟或在第二次健康检查时成为新烟民以及在索引日期（2008 年1 月1 日）前吸烟和体重指数（BMI）信息不完整的个体被排除在外。通过这一过程，最终选定的参与者构成了主要队列，其中，为了构建一个更严谨和可靠的队列研究人群，那些还参加了2008 至2009 年健康检查且吸烟习惯和体重变化状况与2006 至2007 年相同的人被指定为次要队列。图1 详细描绘了研究人群的选择过程。

关键变量

基于首次和第二次健康检查的数据，通过自我报告调查收集了参与者的吸烟状况，而体重指数（BMI）数据则通过体检获得。所有参与者根据其吸烟状况被分为以下几类：持续吸烟者、戒烟后体重增加者、戒烟后体重无变化者、戒烟后体重减轻者以及从不吸烟者。持续吸烟者是指从首次健康检查到第二次健康检查期间一直吸烟的人，而戒烟者则定义为在首次健康检查时吸烟但在后续健康检查中已戒烟的人。特别地，戒烟后体重增加者是指在两次健康检查期间体重指数（BMI）增加≥0.5 kg/m²的人。

戒烟但体重未发生变化者，其体重指数（BMI）变化在-0.5 千克/平方米至+0.5 千克/平方米之间。体重减轻的戒烟者是指在两次健康筛查中体重指数下降≥0.5 千克/平方米的人。从未吸烟者是指在历次健康筛查中均保持不吸烟状态的人。

本研究使用了来自医院和诊所的国民健康保险服务（NHIS）数据，以检测2008 年1 月1 日至2021 年12 月31 日期间银屑病的发病情况。根据以下国际疾病分类第十版（ICD-10）编码，当患者至少有三次由临床医生记录的符合银屑病相关ICD-10 编码的就诊记录时，即被认定为患有银屑病，特别是为了尽量减少误诊。这些编码包括：银屑病（ICD-10 编码：L40）、点滴型银屑病（ICD-10 编码：L40.0、L40.8 和L40.9）、脓疱型银屑病（ICD-10 编码：L40.3）和红皮病型银屑病（ICD-10 编码：L40.1）。我们还进行了额外的敏感性分析，重新定义了用于确定银屑病所需的带有银屑病诊断编码的就诊次数，采用的阈值为两次记录在案的就诊，这也是先前研究中常用的定义。

统计分析

该队列从2008 年1 月1 日开始随访，直至出现银屑病事件、死亡或2021年12 月31 日，以先发生者为准。为评估银屑病的风险比（HR）和95%置信区间（CI），进行了Cox 比例风险回归分析。此外，为研究戒烟者体重变化对银屑病的影响，展示了戒烟者体重指数（BMI）变化的限制三次样条图。Cox 比例风险回归模型对一系列协变量进行了调整，包括年龄、性别、家庭收入、BMI、身体活动、饮酒量、收缩压、空腹血清葡萄糖水平、总胆固醇水平和查尔森合并症指数。构建了有向无环图以说明协变量与银屑病之间的假设关系，并指导多变量调整中的协变量选择。为了更深入地探究这些混杂协变量的影响，根据这些变量对参与者进行了进一步分层，以便进行亚组分析。基于校正后的风险比和患病率，采用米特蒂宁（Miettinen）法估算了银屑病的人群归因分值（PAF）。

为评估缺失数据的影响，我们还使用链式方程对所有协变量（包括体重指数（BMI）和吸烟状况等关键变量）进行了多重插补，并基于这些插补后的数据集重新进行了主要分析。为进一步探究体重增加和体重减轻的影响，我们进行了敏感性分析，对体重变化类别进行了更精细的重新定义。我们还使用来自次要队列的数据进行了敏感性分析，该队列包括那些从第二时期（2006 - 2007 年）到后续时期（2008 - 2009 年）吸烟习惯和体重指数（BMI）状况均未发生变化的个体。另一项敏感性分析仅纳入了那些在第二次健康检查时吸烟状况发生变化但在银屑病诊断时或随访结束时吸烟状况未再改变的个体，以充分考虑吸烟和体重状况随时间的变化以及索引日期之后可能出现的变化。最后，为解决潜在的先兆偏倚问题，并探究戒烟后体重增加的影响，为了探究戒烟与长期降低银屑病风险之间的关联，我们进行了额外的分析，分别设定了自索引日期起1年、2年和3年的洗脱期。统计学显著性设定为双侧p 值小于0.05。使用SAS 9.4 版（美国北卡罗来纳州卡里市SAS 研究所）进行分析、数据收集和数据挖掘。

结果

最终共有5470955名未符合排除标准的参与者被纳入主要队列，其中在第三阶段（2008 年和2009 年）完成健康筛查且自第二阶段（2006 年和2007 年）以来吸烟状况或体重指数（BMI）状况保持不变的3896123 名参与者被纳入次要队列（图1）。参与者的基本特征见表1，在戒烟者中，体重增加者人数最多，达80422 人，他们在两次健康筛查期间平均体重指数（BMI）增加了1.4 千克/平方米。相反，体重减轻者人数最少，为28281 人，他们在两次健康筛查期间平均体重指数（BMI）减少了1.4 千克/平方米。

在73,739,007人年的随访期间，共发现63,538 例银屑病患者，其中寻常型银屑病49,157 例，点滴型银屑病9291 例，泛发性脓疱型银屑病2298 例。寻常型银屑病患者的中位随访时间为5.8 年，非病例为14.0 年；点滴型银屑病患者为5.6 年，非病例为14.0 年；泛发性脓疱型银屑病患者为5.1 年，非病例为14.0 年。在评估吸烟对银屑病的归因分数（PAF）时，得出的PAF 为8.13%，这表明在该队列中，与吸烟相关的个体中约8.13% 的银屑病病例可能通过戒烟得以预防。按亚型进行的特定估计显示，寻常型银屑病的PAF 为7.21%，点滴型银屑病为26.77%，表明点滴型银屑病的可预防比例尤其高。

在戒烟者中，体重无变化者（校正风险比[aHR] 0.85；95%置信区间0.79-0.92）和体重减轻者（aHR0.88；95%置信区间0.79-0.97）患银屑病的风险低于持续吸烟者（表2）。相反，与持续吸烟者相比，体重增加的戒烟者患银屑病的风险无显著差异，且戒烟与银屑病风险之间的关联因戒烟后的体重增加而显著改变（交互作用P 值<0.01）。对于银屑病性关节炎（PsV），也观察到了几乎相同的关联趋势。戒烟与银屑病性关节炎（PPP）风险降低的关联尤为显著。与持续吸烟者相比，体重增加的戒烟者（aHR0.67；95%置信区间0.57-0.79）、体重无变化者（aHR0.74；95%置信区间0.61-0.90）和体重减轻者（aHR0.73；95%置信区间0.56-0.94）患PPP 的风险均降低。戒烟后的体重增加并未显著改变戒烟与PPP 风险之间的关联。然而，尽管与持续吸烟者相比，戒烟且体重未变者、体重减轻者以及从不吸烟者的银屑病关节炎风险较低，但戒烟且体重未变者与体重减轻者之间未发现统计学上的显著差异。从插补数据集得出的结果与完整数据集的主要分析结果一致，这表明我们的研究结果对缺失数据的假设具有稳健性。在敏感性分析中，将银屑病病例重新定义为有≥2 次诊断为银屑病的就诊记录，关联模式仍与主要分析一致。此外，即使在敏感性分析中应用重新定义的体重变化类别，戒烟后的体重增加仍会减弱戒烟对银屑病关节炎风险的有益影响，而未观察到银屑病皮损风险的显著降低。

在次级队列中，针对那些在随后一段时间（2008 年至2009 年）吸烟习惯和BMI 状态保持不变的个体，总体研究结果与主要研究结果一致（表2）。尤其值得注意的是，无论戒烟后体重如何变化，戒烟带来的风险降低都更为显著，体重增加的戒烟者患银屑病的风险也显著降低（体重增加的戒烟者：校正风险比0.77，95% 置信区间0.68 - 0.88；体重无变化的戒烟者：校正风险比0.80，95% 置信区间0.67 - 0.94；体重减轻的戒烟者：校正风险比0.70，95% 置信区间0.53 - 0.93）。PsV 和PPP 的风险也呈现出相同的模式。此外，对那些在第二次健康检查时记录的吸烟状况在银屑病诊断时或随访结束时保持稳定的个体进行的额外分析，也显示出类似的趋势和结果。

图2展示了戒烟者戒烟后体重变化与银屑病（包括寻常型银屑病和点滴型银屑病）风险之间的关系。在戒烟者中，戒烟后体重增加与银屑病（包括寻常型银屑病和点滴型银屑病）风险升高有关。在亚组分析中，根据各种混杂因素进行分层后，与持续吸烟者相比，体重无变化和体重减轻的戒烟者患银屑病的风险普遍降低（图3）。在没有代谢风险特征（包括肥胖、收缩压高、空腹血糖高和总胆固醇高）的人群中，风险降低尤为显著。然而，在体重增加的戒烟者中，大多数亚组的银屑病风险并未出现统计学意义上的显著降低。寻常型银屑病和点滴型银屑病也呈现出类似模式，点滴型银屑病的风险降低尤为显著，即使在体重增加的戒烟者中也是如此。

在以索引日期为起点，分别设置1 年、2 年和3 年洗脱期的敏感性分析中，随着洗脱期的延长，戒烟的整体风险降低效果不仅在体重未变的戒烟者和体重减轻的戒烟者中变得尤为显著，而且对于体重增加的人群也是如此。特别是在为期3年的洗脱期的敏感性分析中，观察到戒烟对银屑病（包括寻常型银屑病和点滴型银屑病）具有显著的保护作用，无论戒烟后体重是否发生变化（体重增加的戒烟者：校正风险比0.92，95% 置信区间0.85 - 0.98；体重无变化的戒烟者：校正风险比0.83，95% 置信区间0.76 - 0.91；体重减轻的戒烟者：校正风险比0.84，95% 置信区间0.75 - 0.95）。

讨论

在这项长期基于人群的队列研究中，戒烟且体重未增加与降低患银屑病（包括寻常型银屑病和点滴型银屑病）的风险相关。戒烟后体重增加会削弱戒烟对银屑病（尤其是寻常型银屑病）风险降低的作用。不过，戒烟对点滴型银屑病的保护作用超过了戒烟后体重增加带来的不利影响。此外，随着时间的推移，戒烟在预防银屑病（包括寻常型银屑病）方面的长期益处似乎超过了戒烟后体重增加所带来的不良影响。

吸烟已被确认为银屑病的一个重要风险因素。荟萃分析表明，吸烟与银屑病的患病率和发病之间存在正相关关系。最近的一项孟德尔随机化研究提供了初步的因果证据，表明吸烟可能会影响银屑病的发病风险。脓疱型银屑病（PPP）与吸烟密切相关，此前的研究表明，该病首次发作时95% 的患者为吸烟者，女性吸烟者面临的风险显著高于非吸烟者。此外，近期的研究表明，有吸烟史的人患点滴型脓疱型银屑病（GPP）的几率更高。从生理学角度来看，吸烟对银屑病病毒（PsV）的潜在影响可能归因于氧化应激、全身性炎症反应和遗传机制的复杂相互作用。吸烟会引发氧化损伤，扰乱银屑病相关通路，并增加关键细胞因子，从而影响免疫细胞和角质形成细胞。

脓疱型银屑病显著涉及汗腺装置和胆碱能系统，患者体内α7 烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）的表达水平升高。尼古丁刺激烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs），导致中性粒细胞和嗜酸性粒细胞在表皮积聚，从而促进点滴型银屑病（PPP）的发生。香烟烟雾促使上皮细胞产生白细胞介素-36γ（IL-36γ），显著影响点滴型银屑病的发展。点滴型银屑病（PPP）和泛发性脓疱型银屑病（GPP）的特征在于与IL-36 诱导的中性粒细胞炎症相关的分子改变，这一过程受吸烟影响，表明吸烟可能对这两种疾病产生类似的不良影响。这些发现支持了我们近期关于吸烟状况随时间变化与银屑病关联的研究，在该研究中我们发现，与持续吸烟者相比，戒烟者患银屑病的风险降低，尤其是点滴型银屑病（PsV）和点滴型银屑病（PPP）。

必须指出的是，戒烟后常见的体重增加现象，可能是由于食欲增加和能量消耗减少所致，这可能会削弱戒烟带来的健康益处。 实际上，银屑病与肥胖之间存在明确的关联。在一项系统综述和荟萃分析中，患有银屑病的人比未患银屑病的人更有可能肥胖。此外，体重增加与银屑病发病风险升高有关。体重指数（BMI）高或肥胖的人患PPP 的风险增加，且症状更严重。过度增重会破坏皮肤屏障功能，影响瘦素活性，并导致脂肪组织释放更多的脂肪因子，从而促进炎症。脂肪组织会招募免疫细胞并产生与银屑病发病机制相关的炎症介质，如肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6。瘦素是一种关键的脂肪细胞激素，在促进银屑病相关的TH1 免疫反应方面发挥着重要作用。

迄今为止，关于戒烟、体重变化与银屑病以及其他皮肤病之间复杂相互作用的证据仍显不足。此前有关戒烟后体重增加是否会改变戒烟带来的益处的研究主要集中在心血管疾病、糖尿病、癌症或死亡率方面，且研究结果并不一致。尽管有部分研究指出戒烟后体重增加可能会增加患糖尿病和代谢综合征的风险，并使心血管危险因素恶化，同时降低对癌症的保护作用，但研究也表明，戒烟对心肌梗死、中风和死亡的保护作用不受戒烟后体重增加的影响。

在当前这项长期观察性研究中，我们发现戒烟且体重未增加的人患银屑病和银屑病性关节炎的风险降低，而风险降低这一现象戒烟后体重增加的戒烟者戒烟带来的益处有所减少。我们的研究结果表明，戒烟后体重增加的不良影响可能会抵消戒烟对银屑病和银屑病性关节炎带来的健康益处。相反，无论体重是否增加，戒烟者患点滴状银屑病的风险都低于持续吸烟者，这表明戒烟对点滴状银屑病的预防作用受体重增加的影响较小。这表明戒烟对点滴状银屑病的保护作用可能超过了戒烟后体重增加带来的潜在不良影响。此外，在基于次要队列考虑第三个时期（2008 年和2009 年）以及洗脱期的敏感性分析中，我们发现从长期来看，戒烟降低银屑病（包括银屑病性关节炎）风险的益处随着时间的推移超过了戒烟后体重增加带来的不良影响。这些发现对公共卫生具有重大意义，因为那些戒烟后复吸或从未戒烟的人主要担心戒烟后体重增加。因此，尽管存在戒烟后体重增加的担忧，皮肤科医生仍应鼓励患者戒烟，并倡导保持无烟的生活方式以减轻疾病负担。此外，预防体重过度增加的努力可能会优化戒烟对银屑病患者的健康益处。

本研究存在一些局限性。首先，研究的回顾性特点限制了对其他可能的混杂因素（包括遗传易感性）进行全面评估。其次，通过问卷调查来确定吸烟状况可能无法准确反映个体的吸烟行为。最后，用于评估体重变化的体重指数（BMI）可能无法准确反映身体成分的构成，如体脂和瘦体重。这一点在老年人群中尤为重要，因为体重变化可能与肌肉减少症等状况有关。未来的研究需要全面评估通过使用诸如双能X 射线吸收测定法之类的技术来测定身体成分。

尽管本研究存在局限性，但也有诸多优势。我们的长期纵向研究提供了有关戒烟后常见体重增加对戒烟预防银屑病效果的权衡影响的宝贵真实世界证据，突出了戒烟和体重管理的重要性。特别是通过考虑各种混杂因素，并在大规模人群中进行广泛的敏感性分析，我们增强了研究结果的普遍性、稳健性和可靠性。我们的研究结果可作为未来皮肤科医生对患者进行教育的有效材料。

总之，戒烟而不增重与降低患银屑病（包括寻常型银屑病和点滴型银屑病）的风险有关。戒烟后体重增加会削弱戒烟对预防银屑病（尤其是寻常型银屑病）的显著保护作用，不过戒烟对预防点滴型银屑病的保护作用即便在戒烟后体重增加的情况下仍具有显著性。然而，随着时间的推移，戒烟在降低银屑病（包括寻常型银屑病）发病风险方面的长期益处超过了戒烟后体重增加带来的不利影响。本研究提供的新现实世界证据强调了戒烟并保持无烟生活方式对预防银屑病（包括寻常型银屑病和点滴型银屑病）的健康益处，同时也表明需要管理体重以优化戒烟对银屑病的健康益处。