最近《自然・通讯》上发了个挺有意思的研究，美国伊利诺伊大学和范德堡大学的团队搞出个叫Lasso ESM的AI工具，专门用来预测“套索肽”的特性。

其实，这东西要是能用上，以后找癌症、传染病的新疗法，可能会快不少。

套索肽这玩意儿，是细菌自己合成的天然产物。

先跟你说它怎么来的，细菌里的核糖体先弄出一条线性的氨基酸链，之后特定的生物合成酶会把这条链折成“绳结”那样的结构。

就这么个结构，让它特别稳定，而且还能有抗菌、抗病毒甚至抗癌的本事。

范德堡大学的道格・米切尔，就是这个研究的联合负责人，他说套索肽既能当靶向特定受体的工具，还可能做成稳定的口服药。

你想啊，口服药对病人多方便，要是能稳定不轻易失效，那实用性就高多了。

本来想靠现有的AI帮忙研究套索肽，比如谷歌旗下Deep Mind搞的Alpha Fold，这AI在蛋白质预测领域名气不小，帮科学家省了不少时间。

但后来发现，它碰到套索肽就没辙了。

伊利诺伊大学的迪瓦卡尔・舒克拉也是联合负责人，他说因为套索肽那独特的绳结结构，现有的主流AI程序都没法有效预测它的结构。

其实也能理解，通用AI都是靠大量常见数据训练的，套索肽这种特殊结构的数据本来就少，它没学过，自然就“看不懂”。

套索肽是块“好料子”，可之前的AI都“啃不动”

早年间人们就发掘过套索肽的价值，比如1995年第一次分离出来的microcinJ25，就能抑制大肠杆菌生长。

而且因为它那绳结结构，能抵抗蛋白酶的降解，在肠道感染治疗里挺有潜力。

说穿了，细菌合成这东西，其实就是为了在生存竞争里占上风，用来对付其他微生物的。

跟传统的小分子药物比，套索肽的优势很明显。

一方面绳结结构能让它在人体内更稳定，不容易被代谢掉；另一方面它的氨基酸序列能精准结合靶点，这样副作用就能少很多。

现在很多药物要么容易失效，要么毒性大，套索肽刚好能补这些短板。

可问题在于，怎么预测它的特性？以前科学家只能靠实验一点点试，既费时间又费力气。

通用AI之所以搞不定，还有个原因是套索肽的实验数据太少。

Alpha Fold主要靠大量已知三维结构的数据训练，可套索肽的绳结区域涉及十到二十个氨基酸残基的复杂作用。

想靠实验解析它的结构，比如用X射线晶体衍射，得花六到十二个月，现在公开的结构数据还不到一百条。

而且套索肽的结构稍微变一点，活性就可能不一样，通用AI根本抓不住这种细微的变化。

另外，负责给套索肽“打结”的套索环化酶，跟肽的配对也没什么明显规律，以前想找合适的配对，只能一个一个试，效率低得要命。

LassoESM专啃“硬骨头”，靠的是“量身定制”的本事

既然通用AI不行，那研究团队就想着给套索肽搞个“专属AI”，这就是LassoESM的由来。

第一步得有靠谱的数据，米切尔团队先用生物信息学的方法，从不同微生物里筛选套索肽的序列，一下子找了好几千条。

但光多没用，数据得准，他们又一条条人工验证。

其实，这活儿肯定特别繁琐，他们得用质谱和核磁共振一起上，确认序列没问题，还得把那些结构不完整的假阳性序列去掉，最后大概剔除了15%的初始序列。

数据准备好了，接下来就是教模型“说话”。

舒克拉团队用了“掩码语言模型”的方法，简单说就是故意把肽序列的一部分藏起来，让模型去猜藏起来的是什么。

这么反复练，模型慢慢就摸清了自然界里套索肽绳结结构形成的规律。

舒克拉研究组的新晋博士米玄楠说，之前因为实验数据少，酶和肽之间的相互作用又复杂，预测套索肽特性一直是个大难题，现在有了Lasso ESM，这些问题就好办多了。

跟通用的蛋白质模型比，Lasso ESM走的是“小而精”的路子。

通用模型比如ESM-1b，训练数据有八百五十万条蛋白质序列，而LassoESM只用了五千条经过验证的套索肽序列。

他们还用上了迁移学习，先拿少量套索肽数据给模型打基础，再用一百组已经验证过的“肽-环化酶”配对数据微调，最后模型的预测准确率到了82%，而通用模型才只有51%。

其实，这种针对性的训练，比盲目堆数据管用多了。

现在LassoESM已经能派上用场了，最主要的就是预测套索肽和套索环化酶的配对。

不同的肽得找特定的环化酶才能“打结”，以前科学家得试二十种环化酶，花三个月才能找到合适的，现在用LassoESM，一周就能搞定。

舒克拉说，要是能摸清环化酶的底物范围，甚至改造环化酶，理论上就能把任意肽链都变成有高稳定性的套索结构。

有生物制药公司已经跟他们合作，用这个模型筛选抗肺癌套索肽的环化酶配对，原本预计一年的周期，现在三个月就能完成，研发成本直接降了不少。

未来这团队还想扩展模型的功能，比如给其他肽类天然产物，像抗菌肽、抗肿瘤肽之类的，也做定制化的语言模型，还想直接设计能靶向特定疾病相关蛋白质的新套索肽。

2023年全球肽类药物市场规模差不多有五百亿美元，主要集中在糖尿病和癌症领域，但现在的肽类药物大多是线性结构，稳定性不够。

要是LassoESM能帮着开发出更多稳定的套索肽药物，那对整个肽类药物领域都是个大好事。

说到底，LassoESM不光是解决了一个技术问题，更重要的是它让套索肽这种有潜力的分子，离真正用于治病更近了一步。

以前科学家只能像门外汉一样，慢慢摸索套索肽的奥秘，现在有了这个能“读懂”绳结语言的AI，就能从“破译者”变成“创造者”，用套索肽来对付癌症、传染病这些顽疾。